Terapie cellulari per i tumori rari: CAR-T e cellule ingegnerizzate come nuova frontiera

Dominici ha iniziato chiarendo una distinzione importante: mentre le malattie rare in generale hanno una prevalenza inferiore a 5 casi ogni 10.000 persone, in oncologia si usa un criterio diverso. “Parliamo di tumori rari quando l’incidenza è inferiore a 6 casi ogni 100.000 abitanti”, ha spiegato.
Questa differenza riflette la peculiarità dell’oncologia, dove la prevalenza (numero di persone vive con la malattia) dipende dal rapporto tra incidenza (nuovi casi) e mortalità. Un tumore molto aggressivo e rapidamente fatale può avere bassa prevalenza anche se l’incidenza è relativamente alta, perché i pazienti non sopravvivono a lungo.
Il Prof. Dominici ha fatto un parallelo evocativo: “In questi giorni abbiamo sentito parlare di ‘terre rare’ come risorse preziose, e penso che lo stesso valga per queste patologie, che rappresentano una sfida importante”. Come le terre rare sono elementi chimici preziosi per le tecnologie moderne, i tumori rari rappresentano opportunità scientifiche uniche per comprendere meccanismi biologici fondamentali.

Le sfide dei tumori rari
I problemi nella gestione dei tumori rari non sono molto diversi da quelli delle malattie rare in generale:

• Mancanza di informazioni – La letteratura scientifica è scarsa, le casistiche limitate
• Diagnosi complicata – Spesso richiede competenze anatomopatologiche specialistiche
• Centri di riferimento scarsi – Non tutti gli ospedali hanno esperienza con queste patologie
• Base scientifica poco nota – I meccanismi molecolari sono spesso poco compresi
• Assenza di terapie efficaci – Mancano trattamenti approvati e validati

Un problema più grande di quanto si pensi
Contrariamente a quanto si potrebbe pensare, i tumori rari non sono affatto marginali dal punto di vista epidemiologico. Come ha evidenziato Dominici citando dati del network europeo Rare Cancer Europe, “a fronte di circa 2 milioni e mezzo di nuovi casi di cancro, uno su cinque è un tumore raro”.
In Europa ci sono circa 16 milioni di pazienti oncologici, di cui 4 milioni affetti da forme rare. Non si tratta quindi di nicchie trascurabili, ma di una porzione significativa della popolazione oncologica.

La prognosi: un divario preoccupante
Un dato particolarmente eloquente riguarda la sopravvivenza. “Guardate i dati sulla sopravvivenza a 5 anni: la sopravvivenza media per i tumori frequenti è del 65%, per quelli rari è molto più bassa. Un paziente su due, a cinque anni, non è più vivo”, ha sottolineato Dominici.
Questo divario di sopravvivenza tra tumori comuni e rari riflette diversi fattori: diagnosi spesso tardiva per mancanza di consapevolezza, assenza di screening organizzati, mancanza di protocolli terapeutici validati, difficoltà nel condurre trial clinici su numeri limitati di pazienti.

Il sarcoma di Ewing: un nemico dei giovani
Tra i tumori rari, Dominici si è concentrato sul sarcoma di Ewing, “un tumore raro, aggressivo, che colpisce soprattutto i giovani. È la seconda causa di tumori nei giovani adulti”. Con un’incidenza di soli 4 casi per milione di abitanti, è veramente raro, ma la sua aggressività e il fatto che colpisca prevalentemente adolescenti e giovani adulti lo rendono particolarmente devastante.
Un quarto dei pazienti si presenta già con metastasi al momento della diagnosi, e la sopravvivenza è molto bassa. Oltre alla chemioterapia convenzionale, che ha efficacia limitata, non esistono trattamenti approvati efficaci. È esattamente per patologie come questa che servono approcci innovativi.

Due strategie innovative
Il gruppo di ricerca del Prof. Dominici sta lavorando su due strategie complementari:

• Cellule stromali modificate – Cellule staminali mesenchimali vengono geneticamente ingegnerizzate per produrre molecole antitumorali, come la proteina TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand), che induce morte cellulare programmata nelle cellule tumorali. Queste cellule modificate vengono inserite nel tessuto tumorale dove rilasciano continuamente la proteina terapeutica.
• Linfociti CAR-T – Linfociti T del paziente vengono prelevati, geneticamente modificati in laboratorio per esprimere un recettore chimerico (CAR – Chimeric Antigen Receptor) che riconosce specificamente le cellule tumorali, espansi in cultura e reinfusi nel paziente. Una volta nel corpo, questi linfociti ingegnerizzati cercano e distruggono le cellule tumorali che esprimono l’antigene bersaglio.

GD2: il bersaglio molecolare
Un elemento chiave del lavoro sul sarcoma di Ewing è l’identificazione dell’antigene GD2 (ganglioside D2) sulla superficie delle cellule tumorali. “Abbiamo verificato che molte cellule tumorali esprimono un antigene chiamato GD2. Quindi, abbiamo costruito linfociti CAR diretti contro GD2”, ha spiegato Dominici.
GD2 è una molecola normalmente presente durante lo sviluppo embrionale ma scarsamente espressa nei tessuti adulti normali, rendendola un bersaglio ideale per la terapia: i CAR-T anti-GD2 dovrebbero attaccare selettivamente le cellule tumorali risparmiando i tessuti sani.

Risultati promettenti in vitro e in vivo
I risultati ottenuti sono incoraggianti. In vitro, i linfociti CAR-T anti-GD2 riescono a distruggere efficacemente le cellule di sarcoma di Ewing. Ma il vero test è la validazione in modelli animali.
“Abbiamo poi validato il modello in vivo: su 8 topi con tumore, 6 sono stati curati con l’infusione di CAR-T, con una risposta statisticamente significativa”, ha riferito Dominici. Un tasso di risposta del 75% in un modello preclinico è un risultato molto promettente che giustifica lo sviluppo verso studi clinici.

Il melanoma come modello
Il gruppo lavora anche sul melanoma, che “non è un tumore raro, ma è un ottimo modello”. Il melanoma ha il vantaggio di essere relativamente frequente, il che facilita l’ottenimento di campioni e la conduzione di studi. Inoltre, esprime anche GD2, permettendo di testare lo stesso approccio CAR-T.
Sono state isolate linee cellulari di melanoma da pazienti, è stata verificata l’espressione di GD2, ed è stato applicato lo stesso approccio CAR-T testato sul sarcoma di Ewing. “Abbiamo mostrato che i linfociti CAR riescono a penetrare la massa tumorale e a distruggerla in vitro”, ha riferito Dominici.

Test con cellule autologhe: superare una preoccupazione importante
Un aspetto particolarmente rilevante riguarda i test in cocultura con cellule del paziente e linfociti autologhi (dello stesso paziente). Molti pazienti oncologici sono stati trattati con chemioterapia, che può danneggiare il sistema immunitario. C’era quindi il dubbio che i loro linfociti, anche se ingegnerizzati, potessero non funzionare adeguatamente.
“Abbiamo fatto anche test in cocultura con cellule del paziente e linfociti autologhi: i risultati sono stati ottimi. In 24 ore, le cellule tumorali sono praticamente scomparse”, ha annunciato Dominici. Questo significa che “anche pazienti trattati con chemioterapia possono avere linfociti efficaci, se ingegnerizzati correttamente”.
Questa scoperta è clinicamente importante perché molti pazienti con tumori rari arrivano alla terapia CAR-T dopo aver già ricevuto chemioterapia, e dimostra che il loro sistema immunitario può ancora essere sfruttato efficacemente.

La specificità come principio di sicurezza
Un aspetto fondamentale delle terapie CAR-T è la specificità. “È un approccio di precisione: se non c’è il recettore, non c’è attivazione”, ha sottolineato Dominici. I linfociti CAR-T si attivano solo quando riconoscono l’antigene specifico (in questo caso GD2) sulla superficie delle cellule.
Questo meccanismo di riconoscimento specifico dovrebbe minimizzare gli effetti collaterali sui tessuti normali, uno dei principali problemi delle terapie oncologiche convenzionali come la chemioterapia, che colpisce indiscriminatamente tutte le cellule in rapida divisione.
Naturalmente, le terapie CAR-T non sono prive di rischi: la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità sono complicazioni potenzialmente gravi. Ma la specificità del riconoscimento antigenico riduce almeno il rischio di danno diretto ai tessuti normali.

Dalle malattie rare a paradigmi generali
Nella parte conclusiva del suo intervento, Dominici ha sottolineato un principio importante: “La ricerca nelle malattie rare è fondamentale. Primo, perché ciò che impariamo lì può essere trasferito anche alle malattie non rare”.
Questa è una lezione che è emersa ripetutamente durante il convegno: studiare le malattie rare non è solo un dovere verso i pazienti affetti, ma anche una strategia scientifica potente. Le malattie rare spesso rivelano meccanismi biologici fondamentali in forma pura, non confusa da altri fattori. Una volta compresi questi meccanismi, possono essere applicati anche a malattie più comuni.
“Secondo, perché le malattie rare oncologiche sono un banco di prova straordinario per sviluppare nuovi paradigmi terapeutici”, ha aggiunto. I tumori rari, proprio perché spesso mancano di alternative terapeutiche, rappresentano opportunità per testare approcci innovativi che potrebbero poi essere applicati anche ad altre patologie.

Il ruolo di HEAL ITALIA
Dominici ha esplicitamente riconosciuto il valore del programma HEAL ITALIA: “Il consorzio HEAL ITALIA è una palestra fondamentale per questo tipo di ricerca. La condivisione e la multidisciplinarietà sono la chiave”.
Le terapie cellulari avanzate come i CAR-T richiedono competenze molto diverse: biologi molecolari per l’ingegneria genetica, immunologi per comprendere le risposte immunitarie, oncologi clinici per la gestione dei pazienti, esperti di biomanufacturing per la produzione delle cellule ingegnerizzate, biostatistici per il disegno degli studi.
Un consorzio come HEAL ITALIA, che riunisce università, IRCCS, enti di ricerca e aziende, fornisce esattamente l’ecosistema necessario per questo tipo di ricerca complessa e multidisciplinare.

Un lavoro di squadra
L’intervento si è concluso con un ringraziamento al gruppo di ricerca. “Questo è il nostro gruppo CAR-T, con tanti giovani ricercatori senza i quali io oggi non sarei qui a raccontarvi tutto questo”, ha detto Dominici mostrando una foto del team.
Questo riconoscimento del lavoro collettivo è importante. La ricerca biomedica moderna è intrinsecamente collaborativa. Nessun singolo ricercatore, per quanto brillante, può da solo coprire tutte le competenze necessarie. Sono i team, con la loro diversità di competenze e prospettive, che producono i risultati più innovativi.

Verso la clinica: le sfide che restano
Pur non essendo state discusse esplicitamente nell’intervento, restano diverse sfide prima che questi approcci possano diventare terapie cliniche di routine per i tumori rari:

• Validazione clinica – I risultati preclinici devono essere confermati in trial clinici sull’uomo, con valutazione di sicurezza ed efficacia.
• Produzione – Le cellule CAR-T devono essere prodotte per ogni singolo paziente in condizioni di buone pratiche di fabbricazione (GMP), un processo complesso e costoso.
• Gestione degli effetti collaterali – Le complicanze delle terapie CAR-T richiedono competenze specialistiche e strutture adeguate.
• Costi – Le attuali terapie CAR-T approvate hanno costi nell’ordine delle centinaia di migliaia di euro per paziente, ponendo sfide di sostenibilità.
• Resistenza – Come per tutti i trattamenti oncologici, può svilupparsi resistenza attraverso perdita dell’antigene bersaglio o altri meccanismi.

Un futuro promettente
Nonostante queste sfide, l’intervento del Prof. Dominici ha trasmesso un messaggio di speranza fondata. Le terapie cellulari, e in particolare i CAR-T, rappresentano un approccio radicalmente nuovo all’oncologia, basato non su molecole chimiche ma su cellule viventi ingegnerizzate per combattere il tumore.
Per i pazienti con tumori rari come il sarcoma di Ewing, che attualmente hanno pochissime opzioni terapeutiche, queste tecnologie potrebbero rappresentare una svolta. Il fatto che i risultati preclinici siano così promettenti giustifica un cauto ottimismo.
L’integrazione di questa ricerca nel contesto di HEAL ITALIA, con i suoi Centri di Medicina di Precisione, le sue biobanche, le sue competenze integrate, dovrebbe accelerare il percorso dalla ricerca di base alla pratica clinica. Come sottolineato da più relatori durante il convegno, la medicina di precisione per le malattie rare richiede esattamente questo tipo di approccio integrato e collaborativo.
Il messaggio finale di Dominici è chiaro: i tumori rari, pur essendo sfide cliniche difficili, rappresentano anche opportunità scientifiche uniche. Investire nella loro ricerca non beneficia solo i pazienti affetti da queste patologie, ma fa progredire tutta l’oncologia, sviluppando paradigmi terapeutici che potranno essere applicati più ampiamente. E in questo percorso, la condivisione, la multidisciplinarietà e la collaborazione sono le chiavi del successo.