Ricerca di base e malattie rare: quando lo studio dell’eccezione illumina la regola

La Prof.ssa Granucci ha aperto il suo intervento esprimendo una sorpresa positiva per il clima del convegno: “Devo dire che sono rimasta molto positivamente sorpresa dall’ottimismo – ma anche dalla concretezza – delle persone che non lavorano direttamente in questo ambito, perché non è così comune, soprattutto in regioni meno ‘blasonate’ rispetto, per esempio, alla Lombardia”.
Questa osservazione tocca un punto importante: spesso i progetti ambiziosi di ricerca e innovazione sanitaria faticano a trovare terreno fertile al di fuori dei grandi centri metropolitani. Il fatto che ad Ancona, nelle Marche, si respiri un’atmosfera di ottimismo concreto rappresenta un segnale importante per il successo del progetto HEAL ITALIA come rete nazionale realmente distribuita sul territorio.

Le malattie rare come laboratorio naturale della fisiologia umana
Il contributo più significativo della Prof.ssa Granucci riguarda il valore conoscitivo intrinseco delle malattie rare per la ricerca di base. Come ha spiegato, “se si vogliono sviluppare farmaci per la medicina di precisione, bisogna conoscere i meccanismi molecolari alla base della fisiologia e della patologia, cioè della fisiopatologia”.
Normalmente, per studiare la funzione di un gene, i ricercatori creano modelli sperimentali artificiali in cui il gene viene eliminato (knockout) o sovraespresso. Tuttavia, le malattie rare offrono qualcosa di unico: pazienti reali in cui una mutazione genetica specifica produce effetti osservabili in un contesto biologico naturale, non artificiale.
Come ha sottolineato Granucci, “anche studiando un singolo gene mutato in pazienti reali, si possono ottenere informazioni preziose sulla funzione di quel gene e sul meccanismo fisiologico che regola”. Questo approccio è molto più potente dal punto di vista conoscitivo rispetto ai modelli sperimentali, perché la mutazione agisce nell’ambiente complesso di un organismo umano intero, con tutte le sue interazioni e compensazioni biologiche.
In questo senso, le malattie rare rappresentano degli “esperimenti naturali” che la biologia ha condotto spontaneamente, permettendo ai ricercatori di comprendere meccanismi che sarebbero altrimenti difficili da studiare. Lo studio dell’eccezione illumina la regola: capire cosa succede quando un gene è mutato aiuta a comprendere cosa fa quel gene nella condizione normale.

La dimensione etica della ricerca sulle malattie rare
Un aspetto spesso trascurato, evidenziato dalla Prof.ssa Granucci, è la dimensione etica particolare del lavoro del ricercatore che si occupa di malattie rare. “Spesso non ci si interroga su quanto impatto diretto abbia il proprio lavoro sulla vita dei pazienti, ma in questo ambito è evidente”, ha affermato.
Quando si studia una malattia comune, il singolo contributo scientifico si inserisce in un panorama vasto di ricerche parallele. Nelle malattie rare, invece, ogni scoperta può avere un impatto diretto e immediato sulla vita di poche persone, ma per quelle persone può fare una differenza enorme. Questo crea un legame più stretto tra ricerca e paziente, una responsabilità più diretta.
Questa consapevolezza etica non deve però trasformarsi in un vincolo paralizzante. Al contrario, può essere una motivazione potente per il ricercatore, che vede il senso immediato del proprio lavoro.

Le sfide del ricercatore: scarsità di campioni e limitatezza dei finanziamenti
La Prof.ssa Granucci ha identificato con chiarezza le principali sfide che i ricercatori affrontano nel campo delle malattie rare. La prima è la scarsità dei campioni biologici. “Dal punto di vista del ricercatore, la rarità dei pazienti e dei campioni biologici è un ostacolo importante. I campioni sono essenziali per fare ricerca, e la loro scarsità rende difficile condurre studi significativi”.
La seconda sfida riguarda i finanziamenti, particolarmente critici per i ricercatori di base. “I finanziamenti sono insufficienti, e per noi ricercatori di base sono ancora più limitati, perché non abbiamo accesso ai fondi del Ministero della Salute”, ha spiegato Granucci. In Lombardia esistono alcune opportunità attraverso fondazioni come Telethon, Cariplo e la Fondazione per la Ricerca Biomedica, ma le risorse rimangono comunque limitate rispetto alle necessità.
Questa situazione crea un paradosso: le malattie rare offrono opportunità scientifiche uniche, ma proprio la loro rarità rende difficile ottenere i finanziamenti necessari per studiarle. I grandi enti finanziatori tendono a privilegiare ricerche su patologie più comuni, con impatto su numeri più grandi di pazienti.

Il ruolo cruciale delle partnership pubblico-privato
Per superare il problema dei finanziamenti, la Prof.ssa Granucci ha sottolineato l’importanza delle partnership pubblico-privato. “È difficile che un ministero decida di finanziare malattie rarissime, mentre i privati o le fondazioni possono essere più agili”, ha osservato.
Le fondazioni private, le associazioni di pazienti e le aziende farmaceutiche possono avere motivazioni diverse e complementari rispetto agli enti pubblici per investire nella ricerca sulle malattie rare. Una fondazione creata da famiglie di pazienti, per esempio, può concentrare risorse significative su una singola patologia ultra-rara che difficilmente attirerebbe finanziamenti pubblici competitivi.
Il modello di partnership pubblico-privato adottato da HEAL ITALIA rappresenta proprio questo approccio integrato, in cui università, IRCCS, enti di ricerca e aziende private collaborano mettendo insieme competenze e risorse.
Biobanche e tecnologie omiche spaziali: una rivoluzione metodologica
Un elemento centrale dell’intervento della Prof.ssa Granucci è stato il ruolo delle biobanche e delle nuove tecnologie omiche, in particolare quelle spaziali. Come ha ricordato, “Il professor Moroncini ha già spiegato il lavoro complesso dietro la conservazione dei campioni. Ora, però, grazie alle tecnologie omiche, e in particolare a quelle spaziali – come la spatial transcriptomics – possiamo ottenere informazioni dettagliate sull’espressione genica mantenendo anche il contesto spaziale del tessuto”.
La spatial transcriptomics rappresenta un salto qualitativo rispetto alle tecnologie precedenti. Tradizionalmente, per analizzare l’espressione genica in un tessuto, era necessario dissociare le cellule, perdendo così tutte le informazioni sulla loro organizzazione spaziale. Con le tecnologie spaziali, invece, è possibile sapere cosa esprime ogni singola cellula e come interagisce con le cellule vicine, mantenendo la struttura tridimensionale del tessuto.
Questo è particolarmente importante per le malattie rare, dove spesso i campioni disponibili sono pochissimi. Poter estrarre il massimo delle informazioni da ogni singolo campione diventa cruciale. Come ha affermato Granucci, “Anche solo confermare un’ipotesi ottenuta con questi strumenti, usando un modello in vitro, ci consente di ottenere una conoscenza molto precisa”.

Un caso di studio: l’istiocitosi a cellule di Langerhans
Per illustrare concretamente come si conduce la ricerca sulle malattie rare, la Prof.ssa Granucci ha presentato un esempio tratto dal proprio lavoro: l’istiocitosi a cellule di Langerhans, una malattia rara che colpisce soprattutto i bambini.
Questa patologia coinvolge cellule del sistema immunitario innato che diventano iperproliferanti a causa di mutazioni nei pathway di trasduzione del segnale, in particolare quello delle MAP chinasi. Nel 75% dei casi le mutazioni sono conosciute, ma nel restante 25% dei pazienti la causa molecolare rimane sconosciuta.
Il gruppo di ricerca della Prof.ssa Granucci sta esplorando l’ipotesi che le mutazioni possano coinvolgere anche il citoscheletro, la struttura proteica che dà forma alle cellule e ne regola il movimento. Questa ricerca è resa possibile dalla collaborazione con Metello Innocenti, esperto del settore, e dalla disponibilità di campioni raccolti da un dermatologo del Policlinico di Milano.
L’ipotesi di lavoro è che l’iperproliferazione delle cellule derivi da un’alterazione dell’interazione tra due pathway cellulari: quello che regola la proliferazione e quello che regola la migrazione. “Normalmente, una cellula che migra non prolifera. Se questa capacità di migrare è compromessa, la cellula può accumularsi e proliferare in modo anomalo”, ha spiegato Granucci.
Questo esempio illustra diversi aspetti chiave della ricerca sulle malattie rare: l’importanza dei campioni clinici, il valore delle collaborazioni tra esperti di discipline diverse, la formulazione di ipotesi basate sulla comprensione dei meccanismi fisiologici normali, e l’uso di tecnologie avanzate per testarle.

Tre sfide per il futuro
Nella parte conclusiva del suo intervento, la Prof.ssa Granucci ha identificato tre sfide principali per il futuro della ricerca sulle malattie rare:
Centri per le malattie rare e biobanche ben strutturate – Senza un’infrastruttura solida per la raccolta, conservazione e distribuzione dei campioni biologici, la ricerca non può progredire. I centri come quelli creati da HEAL ITALIA sono fondamentali non solo per conservare i campioni, ma anche per garantire che siano raccolti con protocolli standardizzati e accompagnati da dati clinici accurati.
Collaborazioni multidisciplinari e internazionali – La scarsità dei campioni richiede di aggregare pazienti da centri diversi. Ma oltre alla numerosità, serve anche l’integrazione di competenze: biologi molecolari, immunologi, clinici, bioinformatici devono lavorare insieme. Come dimostrato dall’esempio dell’istiocitosi a cellule di Langerhans, la collaborazione tra esperti di pathway proliferativi e esperti di citoscheletro ha permesso di formulare un’ipotesi innovativa.
Continuità nei finanziamenti – La ricerca di base richiede tempo. Studiare i meccanismi molecolari di una malattia rara, formulare ipotesi, testarle su modelli sperimentali, validarle su campioni clinici è un processo che può richiedere anni. I finanziamenti a breve termine, tipici dei bandi competitivi, non sono sempre adatti. Serve una visione di lungo periodo e la garanzia di continuità.

Il valore dei centri HEAL ITALIA per la ricerca di base
Come ha sottolineato la Prof.ssa Granucci, i centri per le malattie rare come quelli di HEAL ITALIA non sono importanti solo per l’assistenza ai pazienti, ma anche “per costruire progetti solidi da presentare ai finanziatori”. Un centro ben strutturato, con biobanche certificate, tecnologie avanzate, personale formato e network di collaborazioni, rappresenta una piattaforma su cui costruire proposte di ricerca competitive.
Inoltre, l’esistenza di una rete nazionale permette di moltiplicare l’impatto della ricerca. Un’ipotesi formulata studiando pazienti ad Ancona può essere testata su campioni conservati a Cagliari o a Milano. Le tecnologie disponibili in un centro possono essere messe a disposizione di ricercatori di altri centri. Le competenze sono condivise e potenziate.

Dal laboratorio al paziente: la prospettiva dello Spoke 5
Come coordinatrice dello Spoke 5 di HEAL ITALIA, dedicato all’identificazione di nuovi pathway terapeutici, la Prof.ssa Granucci si trova in una posizione di ponte tra la ricerca di base e l’applicazione clinica. Lo Spoke 5 si occupa di capire i meccanismi molecolari delle malattie rare, incluse le immunodeficienze primitive, con l’obiettivo esplicito di identificare nuovi bersagli terapeutici.
Questo significa che la ricerca non è fine a se stessa, ma è orientata fin dall’inizio a produrre conoscenze utili per lo sviluppo di terapie. Ogni pathway molecolare identificato come alterato in una malattia rara è un potenziale target farmacologico. Ogni interazione proteina-proteina caratterizzata è un possibile punto di intervento terapeutico.
La medicina di precisione, in questa prospettiva, inizia proprio dalla comprensione precisa dei meccanismi molecolari. Solo conoscendo esattamente cosa non funziona in una cellula malata si può progettare un intervento che corregga specificamente quel difetto, risparmiando le funzioni normali e minimizzando gli effetti collaterali.
L’intervento della Prof.ssa Granucci ha quindi evidenziato come la ricerca di base sulle malattie rare, pur affrontando sfide significative legate alla scarsità di campioni e finanziamenti, rappresenti non solo un dovere verso i pazienti affetti, ma anche un’opportunità scientifica unica per comprendere i meccanismi fondamentali della vita. E come l’infrastruttura creata da HEAL ITALIA, con i suoi centri, le sue biobanche e le sue collaborazioni, stia fornendo gli strumenti necessari per trasformare questa opportunità in nuove terapie concrete.