L’Esposoma come Modello di Prevenzione nelle Malattie Asbesto-Correlate

Il Prof. Tomasetti ha aperto il suo intervento ringraziando il professor Gianluca Moroncini per l’invito e per il coinvolgimento nel progetto HEAL Italia del PNRR, definendolo “un’impresa magnifica”. Lo studio presentato valuta l’esposoma come modello di prevenzione in relazione alle malattie asbesto-correlate.

L’asbesto, grazie alle sue caratteristiche di isolante termico e acustico e all’alta resistenza, ha avuto un grandissimo impiego nel passato e ancora oggi in vari settori: dall’edilizia (nella fibra cemento) ai trasporti, dalla farmaceutica fino all’uso domestico. La distribuzione dell’uso dell’asbesto nel mondo è stata ampia nel passato, fino al divieto di produzione e utilizzo introdotto progressivamente in molti paesi.

In Italia, l’uso è stato vietato nel 1992 a seguito delle comprovate attività cancerogene. Successivamente, molti paesi hanno aderito al divieto, con gli Stati Uniti che sono stati l’ultimo paese ad aderire nel 2024. Tuttavia, come sottolineato dal relatore, non tutti i paesi hanno vietato l’amianto: Russia, Cina e India continuano tuttora a produrre e utilizzare questo materiale.

Un dato rilevante emerso dallo studio è che la distribuzione geografica dell’uso dell’asbesto non combacia con l’incidenza del mesotelioma, la patologia asbesto-correlata più nota. Questa discrepanza suggerisce l’esistenza di altri fattori che influenzano lo sviluppo della malattia, rendendo ancora più importante un approccio preventivo basato sull’analisi multi-fattoriale dell’esposoma.

La prognosi infausta e l’importanza della prevenzione

Le patologie legate all’esposizione all’asbesto portano a una prognosi infausta. Nel caso del mesotelioma, la sopravvivenza varia ma rimane sempre bassa, con una media che arriva a circa 12 mesi. Data la limitata disponibilità di opzioni terapeutiche efficaci, come evidenziato da Tomasetti, ciò che assume maggiore importanza è il concetto di prevenzione: “Per queste patologie quello che è più importante è proprio il concetto in questo caso appunto di prevenzione perché abbiamo visto che le opzioni di trattamento non sono molte.”

La prevenzione di precisione: un concetto multidimensionale

La prevenzione di precisione rappresenta l’approccio più importante per queste patologie. Si tratta di un concetto ampio e complesso che coinvolge diversi fattori: la diversità genetica, il comportamento individuale, lo stato di salute, lo stile di vita, le comunità in cui la persona si trova, le esposizioni ambientali e la capacità tecnologica di analizzare specifici biomarcatori.

Il modello dell’esposoma secondo Christopher Wild

Questo concetto può essere riassunto nel modello dell’esposoma, introdotto per la prima volta da Christopher Wild. L’esposoma presuppone che la salute del singolo individuo derivi da una serie di esposizioni classificabili in due categorie principali.

L’esposoma esterno generale comprende fattori ambientali come la qualità dell’aria e dell’acqua, la presenza di siti inquinanti nel luogo di residenza, l’esposizione a radiazioni e al sole, il traffico, gli allevamenti intensivi e la vicinanza ad aeroporti. Tutti questi elementi costituiscono l’esposizione ambientale in cui l’individuo vive.

L’esposoma specifico individuale include le abitudini di salute personali come il fumo, il consumo di alcol, l’attività fisica, la dieta, il livello di istruzione, l’impatto sociale e fattori come il peso e l’obesità. Tutti questi fattori fanno parte specificamente dell’individuo.

Questi due livelli di esposoma, quello esterno generale e quello specifico individuale, vanno a imprimere un’attività sull’individuo generando modificazioni a livello genomico, epigenetico e metabolomico, impattando quindi sullo stato di salute complessivo dell’individuo che reagisce a questi impulsi.

Obiettivi e disegno dello studio

Lo scopo dello studio è stato quello di valutare questo modello integrato con l’obiettivo di elaborare un modello predittivo capace di individuare in maniera precoce le patologie asbesto-correlate, inserendosi nel contesto della medicina preventiva. Il professor Tomasetti ha illustrato il workflow dello studio, spiegando come il gruppo di ricerca si è approcciato all’analisi dell’esposoma.

Lo studio si è articolato in tre fasi principali: una fase di training in cui è stata esaminata una popolazione esposta all’asbesto, valutando l’esposoma esterno (sia generale che specifico) fino ad ottenere un modello di predizione; una fase di verifica in cui questo modello è stato testato su una successiva popolazione sempre esposta all’asbesto con diverse patologie asbesto-correlate; infine, dopo la fase di verifica, è stato inserito l’esposoma interno per valutare un modello di prevenzione di precisione.

La popolazione di studio: 20 anni di follow-up

Per il modello di training, sono stati arruolati 845 soggetti esposti ad asbesto presso la Medicina del Lavoro di Ancona, in maggioranza uomini. La popolazione era così composta: il 30% erano soggetti esposti ma senza patologie né benigne né maligne associate; il 21% aveva patologie benigne; il 36% erano pazienti con mesotelioma; il 13% erano soggetti che avevano sviluppato altri tumori, tra cui tumore al polmone, prostata e vescica.

Questa popolazione è stata arruolata dal 2005 al 2025, quindi nell’arco di 20 anni, permettendo un follow-up longitudinale di grande valore scientifico. I soggetti sono stati divisi in quattro gruppi: soggetti senza patologie asbesto-correlate, soggetti con patologie benigne, soggetti con patologie maligne asbesto-correlate e soggetti sempre esposti che hanno sviluppato altri tumori.

L’analisi dell’esposoma esterno

Su questa popolazione sono stati esaminati sia l’esposoma esterno generale che quello specifico. Per l’esposoma esterno generale, i ricercatori hanno preso in considerazione la residenza dell’individuo basandosi sul questionario compilato al momento dell’arruolamento. Da lì hanno calcolato le distanze dall’aeroporto, dal porto, dalla raffineria, da siti inquinati e da allevamenti intensivi. Hanno inoltre esaminato la qualità dell’aria e dell’acqua nella zona di residenza, valutato se i soggetti vivevano in zona rurale, agricola o in città, e considerato il numero di abitanti della città di residenza.

Per quanto riguarda l’esposoma esterno specifico, sono stati valutati parametri individuali come l’indice di massa corporea, il fumo, il consumo di alcol, l’attività fisica, la dieta, il livello di istruzione e altri fattori comportamentali.

Il modello predittivo basato sulla distanza del baricentro

Attraverso l’analisi statistica di tutti questi parametri, i ricercatori hanno sviluppato un modello predittivo basato sulla “distanza del baricentro”. Questo modello si è dimostrato capace di identificare l’84% dei soggetti sani, il 94% di quelli con malattie benigne e il 90% di quelli con patologie maligne, allocandoli correttamente nei rispettivi gruppi.

La fase di verifica e l’importanza del follow-up

Per la fase di verifica è stata selezionata una sotto-popolazione di 356 soggetti sempre esposti all’asbesto, scelti specificamente perché disponevano di un follow-up completo. Questi soggetti erano stati arruolati quando erano sani e nel corso di 20 anni alcuni non hanno manifestato nessuna patologia, mentre altri hanno sviluppato patologie benigne, il 7% ha sviluppato mesotelioma e il 19% altri tumori.

Applicando il modello di predizione basato sulla distanza del baricentro a questa popolazione, l’efficacia si è inizialmente ridotta, con una capacità predittiva del 69% per i soggetti sani e performance inferiori per gli altri gruppi. Questo ha evidenziato la necessità di integrare ulteriori parametri nel modello.

L’integrazione dell’esposoma interno: il ruolo delle citochine

A questo punto è stato introdotto l’esposoma interno, rappresentato da biomarcatori molecolari. L’importanza del follow-up è emersa chiaramente in questa fase: i ricercatori disponevano infatti di campioni pre-diagnostici, cioè campioni biologici di soggetti che erano stati prelevati quando erano sani e che poi hanno sviluppato la patologia 6-7 anni dopo.

Come primo step dell’analisi dell’esposoma interno, è stato valutato un pannello di citochine infiammatorie molto associate alle malattie asbesto-correlate. Introducendo questi biomarcatori nel modello di predizione, l’efficienza nella separazione dei gruppi è tornata ad aumentare significativamente. Il modello è risultato capace di individuare l’86% dei soggetti sani e l’85% dei soggetti con patologie maligne asbesto-correlate, correttamente allocati nei rispettivi gruppi (11 persone su 13 nel gruppo corretto).

Le performance sono risultate meno efficienti per i gruppi intermedi: il gruppo con patologie benigne è risultato più vicino a quello dei soggetti sani, mentre il gruppo con altri tumori maligni è risultato più vicino a quello con patologie maligne asbesto-correlate.

Un modello complesso per la prevenzione di precisione

Il progetto rappresenta un esempio concreto di come la medicina di precisione possa essere applicata alla prevenzione primaria. L’integrazione di dati ambientali (esposoma esterno generale), comportamentali (esposoma esterno specifico) e biologici (esposoma interno con biomarcatori molecolari) ha permesso di sviluppare un modello predittivo capace di identificare precocemente i soggetti a rischio di sviluppare patologie asbesto-correlate.

Questo approccio multi-livello consente di stratificare il rischio individuale in modo molto più accurato rispetto alla sola considerazione dell’esposizione professionale all’asbesto, aprendo la strada a strategie preventive personalizzate. Il modello può essere applicato per implementare programmi di sorveglianza sanitaria mirati, concentrando le risorse sui soggetti a più alto rischio e permettendo interventi preventivi tempestivi.

Prospettive future e collaborazioni

Il professor Tomasetti ha concluso ringraziando tutti i collaboratori che hanno reso possibile questo studio. Ha riconosciuto il lavoro della clinica della Medicina del Lavoro, in particolare della professoressa Lori Santarelli, Monica Marti, Massi Boracci, Federica Monaco e Olga Strogovez, che hanno fatto “un lavoro enorme” nell’individuare tutte le esposizioni per ogni singolo individuo.

Il lavoro di follow-up si è rivelato particolarmente impegnativo: capire cosa fosse successo a persone controllate 20 anni prima “non è stata un’impresa facile”. I ricercatori hanno dovuto ricorrere anche ai registri di mortalità e hanno utilizzato i dati del RENAM (Registro Nazionale Mesoteliomi), grazie alla collaborazione con la dottoressa Giovanna Gaspargrappasonni e la dottoressa Cristina Pascucci, per ottenere le informazioni sui casi di mesotelioma arruolati nello studio.

Lo studio dimostra come la medicina di precisione nella prevenzione richieda un approccio olistico che integri molteplici livelli di informazione e sottolinea l’importanza di studi longitudinali con follow-up di lunga durata per validare modelli predittivi complessi. L’esposoma emerge come un framework teorico e metodologico potente per comprendere l’interazione tra fattori ambientali, comportamentali e biologici nella genesi delle malattie, aprendo nuove prospettive per la prevenzione personalizzata.