La rivoluzione genomica: come il DNA ha trasformato la diagnosi delle malattie rare

La genetica è una disciplina sorprendentemente recente. Come ha ricordato il Prof. Seri, nel 2022 si sono celebrati i 200 anni dalla nascita di Gregor Mendel, il monaco agostiniano che per primo descrisse le leggi dell’ereditarietà studiando i piselli nel suo orto. Considerando che molte scienze come la fisica o la chimica hanno secoli di storia, la genetica è praticamente nata ieri.
Le tappe fondamentali si sono susseguite rapidamente: il cariotipo, ovvero la descrizione del corretto numero di cromosomi umani (46), risale solo al 1956. Nel 1959, Jerome Lejeune descrisse il primo disordine cromosomico, la Trisomia 21 che causa la sindrome di Down. La celebre struttura a doppia elica del DNA fu scoperta da Watson e Crick nel 1953. La prima mutazione puntiforme in un gene fu identificata nel 1957 nell’emoglobina, spiegando la causa dell’anemia falciforme. La decodifica del codice genetico risale al 1966, e i primi geni furono clonati nel 1977.
Questa sequenza temporale evidenzia una verità importante: la medicina di precisione basata sulla genetica è un fenomeno recente, reso possibile da scoperte che hanno appena qualche decennio di vita.

Il Progetto Genoma Umano: una rivoluzione annunciata
Il grande impulso alla genetica medica arrivò negli anni ’80 con il Progetto Genoma Umano, un’iniziativa scientifica di portata paragonabile allo sbarco sulla Luna. Il progetto fu promosso anche da un premio Nobel italiano, Renato Dulbecco, e lanciato ufficialmente il 1° ottobre 1990 con una durata prevista di 15 anni.
La storia si accelerò: nel giugno 2000, dieci anni prima del previsto, alla Casa Bianca il presidente Bill Clinton annunciò insieme agli scienziati Craig Venter e Francis Collins il completamento della mappatura del genoma umano. Come ha ricordato il Prof. Seri mostrando una fotografia originale di quell’evento storico, in prima fila era presente il Prof. Victor McKusick, considerato il padre della genetica medica moderna.
McKusick fu il primo a catalogare sistematicamente le malattie genetiche. Nel 1966 pubblicò un catalogo con circa 1.500 voci. Questo catalogo, oggi conosciuto come OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), viene aggiornato settimanalmente ed è diventato la risorsa di riferimento mondiale per le malattie genetiche.
I numeri dell’ultimo aggiornamento citato dal Prof. Seri (datato 27 febbraio 2025) sono impressionanti: 27.695 voci totali, 17.491 geni noti, e 7.601 malattie rare genetiche causate da mutazioni in 4.966 geni. La crescita è stata esponenziale: da 1.500 malattie conosciute nel 1966 a oltre 7.600 oggi.

La complessità del genoma: non esiste il DNA “normale”
Uno degli insegnamenti più importanti del Progetto Genoma Umano, sottolineato dal Prof. Seri, è che non esiste un “DNA normale” contrapposto a un “DNA malato” in senso assoluto. Questa è una rivoluzione concettuale fondamentale.
Tutti noi abbiamo milioni di varianti genetiche che influenzano il funzionamento delle proteine, predisponendo o proteggendo da diverse malattie. Il genoma umano è intrinsecamente variabile: ogni persona ha un insieme unico di varianti che la rende diversa da tutte le altre.
Questa complessità emerge anche dal rapporto tra geni e malattie: un singolo gene può causare più malattie distinte. Circa 1.000 geni sono associati a due fenotipi diversi, 330 a tre fenotipi, e 253 a quattro o più fenotipi diversi. Questa è la manifestazione molecolare di un principio noto come pleiotropia: lo stesso difetto genetico può produrre effetti clinici molto diversi.

Dal genoma di riferimento al genoma individuale
La vera svolta clinica arrivò con il sequenziamento del primo genoma individuale. A differenza del genoma di riferimento del Progetto Genoma Umano, che era una sorta di “mosaico” assemblato da più persone, qui si trattava del DNA completo di un singolo individuo. Questo pose una domanda cruciale: è possibile trasferire le informazioni genomiche nella pratica clinica quotidiana?
La risposta dipendeva principalmente dai costi. Il Progetto Genoma Umano costò circa 2,5 miliardi di dollari e richiese 10 anni. All’epoca, sequenziare il genoma di ogni paziente era economicamente impensabile. Ma la tecnologia progredì rapidamente: oggi è possibile sequenziare un genoma umano completo in pochi giorni per poche centinaia di euro.
Questa riduzione dei costi di circa 10.000 volte ha reso il sequenziamento genomico uno strumento diagnostico accessibile. Come ha spiegato il Prof. Seri, “abbiamo così abbandonato il sequenziamento classico (Sanger) e siamo passati a tecniche di nuova generazione: pannelli di geni, esoma (la parte codificante del DNA), e intero genoma”.

L’esoma: concentrarsi su ciò che conta di più
L’esoma rappresenta solo l’1-2% del genoma umano: è la parte che effettivamente codifica per le proteine. Tuttavia, questo piccolo segmento contiene circa l’85% delle mutazioni patologiche conosciute. Sequenziare l’esoma invece dell’intero genoma offre quindi un eccellente rapporto costo-efficacia per la diagnosi di molte malattie genetiche.
Ma anche “solo” un esoma contiene 20-25.000 varianti genetiche che vanno filtrate e analizzate accuratamente. Non tutte le varianti sono patologiche: la maggior parte sono normali polimorfismi, variazioni innocue che contribuiscono alla diversità umana. Distinguere le varianti patologiche da quelle benigne richiede competenza, esperienza e strumenti bioinformatici sofisticati.
La percentuale di casi in cui il sequenziamento dell’esoma porta a una diagnosi definitiva (detection rate) varia tipicamente tra il 21% e il 35%. Tuttavia, come ha sottolineato il Prof. Seri, questo tasso può salire fino al 50% “quando il lavoro è condiviso tra genetisti, clinici e laboratori. La collaborazione multidisciplinare è essenziale”.
Questo è un punto cruciale: la genomica non sostituisce la medicina clinica, ma la potenzia. Un genetista da solo non può interpretare correttamente le varianti senza conoscere i dettagli clinici del paziente. Un clinico da solo non può valutare la patogenicità delle varianti senza competenze di genetica molecolare. Solo lavorando insieme si massimizza la probabilità di arrivare a una diagnosi corretta.

Dalle malattie rare alle malattie ultra-rare
Le malattie rare, per definizione, colpiscono meno di 5 persone ogni 10.000. Ma esistono anche malattie ultra-rare che colpiscono 1 persona ogni 2 milioni, o anche meno. Prima dell’era genomica, questi pazienti restavano quasi sempre senza diagnosi: come si poteva identificare un difetto genetico mai descritto prima, in un paziente unico al mondo?
Il sequenziamento dell’esoma ha cambiato radicalmente questa situazione. Come ha spiegato il Prof. Seri, “Oggi, il sequenziamento dell’esoma consente di trovare difetti genetici anche in questi casi”. Il suo gruppo di ricerca ha identificato 31 nuove malattie genetiche utilizzando questo approccio.
Ogni nuova malattia identificata rappresenta non solo una diagnosi per quel paziente, ma anche un progetto di ricerca. Dopo l’identificazione di una mutazione candidata, occorrono studi funzionali per dimostrarne la patogenicità. Bisogna capire come quella mutazione altera la funzione della proteina e come questo porta ai sintomi clinici osservati.

Un esempio concreto: pseudostruzione intestinale e mutazioni in LIG3
Il Prof. Seri ha presentato un caso clinico emblematico: tre fratelli con pseudostruzione intestinale (una grave condizione in cui l’intestino non funziona correttamente) associata a leucoencefalopatia (alterazioni della sostanza bianca cerebrale). Nessuna delle mutazioni note poteva spiegare questo quadro clinico complesso.
Il sequenziamento dell’esoma rivelò due varianti nel gene LIG3, che codifica per una ligasi mitocondriale, un enzima essenziale per la replicazione e la riparazione del DNA mitocondriale. Per confermare che queste varianti erano effettivamente patologiche, furono condotti studi funzionali su zebrafish, un organismo modello molto utilizzato in genetica.
Gli zebrafish con mutazioni in LIG3 mostravano difetti simili a quelli osservati nei pazienti umani, confermando la patogenicità delle varianti. Ma la storia non finisce qui: sulla base della comprensione del meccanismo molecolare, fu tentato un trattamento sperimentale con glutamina, che portò a miglioramenti clinici nei pazienti.
Oggi sono conosciute sei famiglie al mondo con questa condizione e la ricerca continua per ampliare le conoscenze e potenzialmente sviluppare terapie più efficaci. Questo esempio illustra perfettamente il percorso dalla scoperta genomica alla comprensione del meccanismo patologico, fino alla possibilità di interventi terapeutici.

Quando l’esoma non basta: il sequenziamento dell’intero genoma
Nonostante i progressi, anche con il sequenziamento dell’esoma circa il 50% dei pazienti con sospetta malattia genetica rimane senza diagnosi. Perché? Principalmente perché l’esoma copre solo le regioni codificanti, ma le mutazioni possono trovarsi anche in regioni regolatrici, introniche (parti del gene che non codificano direttamente per proteine) o in altre aree del genoma.
È qui che entra in gioco il sequenziamento dell’intero genoma. Come ha spiegato il Prof. Seri, “Il sequenziamento dell’intero genoma offre una copertura più uniforme e include regioni regolatrici e introniche”. Sebbene l’analisi dei dati sia più complessa, il genoma permette di scoprire mutazioni che sfuggirebbero all’analisi dell’esoma.
Uno studio su 55 famiglie con difetti del neurosviluppo condotto dal gruppo del Prof. Seri ha dimostrato l’efficacia di questo approccio: il sequenziamento genomico ha portato al 21,8% di diagnosi definitive e al 16,4% di diagnosi potenziali, per un guadagno diagnostico totale del 37-38% su pazienti precedentemente non diagnosticati con altri metodi.

Un caso emblematico: la mutazione intronica profonda
Il Prof. Seri ha presentato un caso particolarmente illuminante: una ragazza con sospetta sindrome di CHARGE, una complessa malattia genetica che causa malformazioni multiple. Tutti i test genetici erano negativi, incluso il sequenziamento dell’esoma. La diagnosi rimaneva incerta.
Solo il sequenziamento dell’intero genoma rivelò la causa: una mutazione profonda intronica nel gene CHD7, il gene noto per causare la sindrome di CHARGE. Questa mutazione si trovava in una regione non coperta dal sequenziamento dell’esoma, spiegando perché era sfuggita alle analisi precedenti.
Con questa diagnosi confermata, la famiglia poté finalmente avere certezza sulla condizione della figlia, accedere a un follow-up clinico appropriato, ricevere counseling genetico sul rischio di ricorrenza in future gravidanze, e beneficiare del supporto delle associazioni di pazienti con sindrome di CHARGE.

Il pangenoma: includere la diversità umana
Il progresso della genomica non si ferma. Il Prof. Seri ha accennato al progetto Pangenoma, un’iniziativa che sta creando un genoma di riferimento che include la variabilità genetica di diverse etnie e popolazioni. Il genoma di riferimento tradizionale è stato costruito principalmente su DNA di individui di origine europea, ma la variabilità genetica tra popolazioni è significativa.
Il pangenoma mira a creare una risorsa più rappresentativa della diversità umana globale, migliorando la capacità di interpretare varianti genetiche in pazienti di qualsiasi origine etnica. Questo è particolarmente importante per garantire equità nella medicina di precisione: le popolazioni sottorappresentate nel genoma di riferimento hanno maggiore probabilità di avere varianti genetiche erroneamente classificate come patologiche (falsi positivi) o, al contrario, varianti patologiche non riconosciute (falsi negativi).

L’approccio multidisciplinare: la chiave del successo
Un tema ricorrente nell’intervento del Prof. Seri è stata l’importanza dell’approccio multidisciplinare. Il sequenziamento genomico produce dati, ma i dati da soli non sono diagnosi. Servono:

• Clinici esperti che valutino accuratamente i sintomi e il decorso della malattia
• Genetisti medici che interpretino le varianti genetiche nel contesto clinico
• Biologi molecolari che conducano studi funzionali per confermare la patogenicità
• Bioinformatici che sviluppino e applichino gli strumenti per analizzare i dati genomici
• Consulenti genetici che comunichino i risultati ai pazienti e alle famiglie

Questa integrazione di competenze è esattamente ciò che i Centri di Medicina di Precisione come quelli di HEAL ITALIA mirano a realizzare: creare ambienti dove tutte queste professionalità lavorano insieme in modo coordinato.

Dalla diagnosi alla terapia
L’obiettivo finale della diagnostica genomica non è solo dare un nome alla malattia, ma aprire possibilità terapeutiche. Come dimostrato dall’esempio delle mutazioni in LIG3, comprendere il meccanismo molecolare può suggerire interventi terapeutici razionali.
In alcuni casi, la diagnosi genetica permette di applicare terapie già disponibili per altre condizioni. In altri casi, può rendere il paziente eleggibile per trial clinici di nuovi farmaci mirati a specifici difetti molecolari. In altri ancora, può suggerire interventi nutrizionali, ambientali o di supporto che migliorano la qualità di vita anche senza “curare” la malattia.
Anche quando non esistono terapie efficaci, la diagnosi ha valore: fornisce certezza alle famiglie, permette una gestione clinica appropriata, consente il counseling genetico per future gravidanze, e spesso mette in contatto i pazienti con altri nella stessa condizione attraverso associazioni di pazienti.

Il futuro della genetica medica
Come ha concluso il Prof. Seri, “l’approccio genomico, integrato da un’accurata valutazione clinica e multidisciplinare, rappresenta la chiave per affrontare le malattie rare, offrendo diagnosi e, in alcuni casi, possibilità terapeutiche concrete”.
Il futuro vedrà probabilmente il sequenziamento genomico diventare sempre più routinario nella pratica clinica. Già oggi alcuni paesi stanno sperimentando il sequenziamento genomico neonatale, per identificare precocemente malattie genetiche trattabili. L’interpretazione dei dati genomici continuerà a migliorare grazie all’accumulo di conoscenze, all’intelligenza artificiale, e alla condivisione internazionale di dati attraverso database come quelli gestiti dalle biobanche e dalle reti come BBMRI.
Ma la tecnologia da sola non basta. Come ripetutamente sottolineato dal Prof. Seri e da tutti i relatori del convegno, serve un’infrastruttura integrata di centri specializzati, professionisti formati, biobanche di qualità, database condivisi, collaborazioni multidisciplinari. Serve, in altre parole, esattamente ciò che HEAL ITALIA sta costruendo: un ecosistema completo per la medicina di precisione nelle malattie rare, in cui la potenza della genomica può essere pienamente sfruttata per il beneficio dei pazienti.Riprova