Interactomica e malattie rare: dalle proteine ai target terapeutici

Le malattie rare rappresentano un universo di oltre 8.000 patologie diverse che, singolarmente, colpiscono un numero limitato di pazienti ma che, nel complesso, interessano circa 300 milioni di persone nel mondo, pari al 5-6% della popolazione globale. L’impatto economico è significativo: solo negli Stati Uniti, nel 2019, sono stati spesi un miliardo di dollari per 379 malattie rare.
Tuttavia, le criticità sono enormi. Il 94% di queste patologie non dispone ancora di una terapia. Molte non hanno neppure un nome definito e una larga parte dei casi resta senza diagnosi. Come ha sottolineato il Prof. Piacentini, “fino a poco tempo fa avevamo tecnologie limitate. Oggi possiamo sequenziare l’intero genoma, ma il 90% del nostro DNA non codifica per proteine, e lì c’è ancora tanto da esplorare”.

Un potenziale inespresso: le tecnologie ‘omiche’
Un dato particolarmente significativo emerge dalla letteratura scientifica: pur esistendo 392.000 pubblicazioni sulle malattie rare indicizzate in PubMed, meno dell’1% di questi studi utilizza approcci ‘omici’ come la trascrittomica, la proteomica o la metabolomica. Questo dato rivela uno spazio di ricerca enorme ancora da esplorare.
Per affrontare questa sfida servono reti integrate e complementari, ben strutturate. Come ha evidenziato Piacentini, “le malattie rare colpiscono pochi pazienti per patologia, quindi immaginare anche solo di fare un trial clinico richiede necessariamente una rete internazionale”. È fondamentale inoltre la formazione: i medici devono essere preparati a comprendere e utilizzare i dati provenienti dalle nuove tecnologie.
In questo contesto si inserisce il ruolo strategico dei Centri HEAL ITALIA. Senza centri organizzati capaci di rendere accessibili e utilizzabili queste tecnologie avanzate, non si può sfruttare appieno il loro potenziale.

L’interactomica: studiare le relazioni tra proteine
L’interactomica è una disciplina che studia le interazioni tra proteine e altri componenti cellulari per comprendere i meccanismi molecolari alla base delle malattie. Non si limita a identificare singole molecole alterate, ma analizza le reti di interazioni che determinano il funzionamento o il malfunzionamento dei processi biologici. Questo approccio è particolarmente prezioso per individuare nuovi bersagli terapeutici e progettare terapie innovative.

Il caso della fibrosi cistica: un esempio concreto
Per illustrare il potenziale dell’approccio interactomico, il Prof. Piacentini ha presentato i risultati della ricerca del suo laboratorio sulla fibrosi cistica, una malattia genetica rara ma tra le più comuni nel panorama delle patologie rare. In Italia si registrano circa 200 nuove diagnosi all’anno, con il 4% della popolazione che risulta portatore sano.
La fibrosi cistica è causata da mutazioni nel gene che codifica per il CFTR, un canale ionico che normalmente permette il passaggio del cloro fuori dalla cellula. Quando questo canale non funziona correttamente, si accumula muco denso soprattutto nei polmoni e nell’intestino, creando le condizioni per infezioni ricorrenti e infiammazioni croniche gravi.

La transglutaminasi 2 e il pathway cGAS-STING
Il gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Piacentini si è concentrato su una proteina chiamata transglutaminasi 2, studiata dal ricercatore da oltre 40 anni. Precedenti studi avevano già dimostrato che questa proteina modula l’infiammazione nella fibrosi cistica. Le nuove ricerche hanno rivelato che la transglutaminasi 2 regola anche l’immunità innata attraverso il pathway cGAS-STING.
Questo pathway rappresenta un sistema di difesa cellulare che si attiva quando acidi nucleici, come il DNA, si trovano fuori dal nucleo cellulare nel citoplasma, segnalando una possibile infezione. Il meccanismo funziona attraverso una cascata di eventi:

Un sensore proteico chiamato cGAS rileva il DNA citoplasmico e produce un secondo messaggero (cGAMP)
Questo messaggero attiva un recettore chiamato STING sulla membrana del reticolo endoplasmatico
STING attiva a sua volta una chinasi chiamata TBK1
TBK1 fosforila un fattore trascrizionale (IRF3)
IRF3 attivato induce la produzione di interferone, molecola chiave della risposta immunitaria

La scoperta: un blocco fisico e molecolare
La ricerca ha rivelato un meccanismo molecolare fino ad ora sconosciuto: la transglutaminasi 2 si lega alla chinasi TBK1 e inibisce la fosforilazione di IRF3, bloccando di fatto la risposta immunitaria. Gli esperimenti condotti su topi knockout per la transglutaminasi hanno dimostrato che in assenza dell’enzima, la fosforilazione di IRF3 aumenta e la produzione di interferone viene ripristinata.
L’analisi dell’interattoma di TBK1 ha rivelato che in assenza della transglutaminasi, questa chinasi cambia completamente i propri partner proteici. Tra questi è stata identificata una fosfatasi che rimuove i gruppi fosfato da IRF3. In sostanza, la transglutaminasi agisce con un duplice meccanismo negativo: blocca l’attivazione del pathway e contemporaneamente recluta proteine che ne spengono l’attività.
Questo è particolarmente rilevante perché nella fibrosi cistica il pathway cGAS-STING risulta spento, compromettendo la capacità del sistema immunitario di rispondere efficacemente alle infezioni.

Validazione preclinica e clinica: risultati promettenti
Gli esperimenti in vivo hanno fornito risultati incoraggianti. Nei topi con fibrosi cistica privati della transglutaminasi, l’infiammazione si riduce e la risposta immunitaria migliora significativamente. Il team ha inoltre testato agonisti del pathway cGAS-STING, sia naturali che sintetici: in entrambi i casi, la risposta immunitaria è stata ripristinata. Gli animali trattati mostravano evidenti miglioramenti clinici: mantenevano il peso corporeo, si alimentavano normalmente e presentavano una riduzione dei sintomi.
La validazione è stata estesa anche a cellule umane. I macrofagi derivati da pazienti con fibrosi cistica inizialmente non rispondono all’infezione, ma se stimolati con l’agonista del pathway cGAS-STING, recuperano la capacità di risposta e, sorprendentemente, rispondono anche meglio dei controlli sani.

Una nuova strategia terapeutica
I risultati della ricerca aprono una prospettiva terapeutica innovativa per la fibrosi cistica e potenzialmente per altre malattie rare caratterizzate da deficit immunitari. Il pathway cGAS-STING, bloccato nella fibrosi cistica, può essere riattivato attraverso due strategie complementari:

• Rimuovendo o inibendo l’azione della transglutaminasi 2
• Stimolando direttamente il pathway con molecole agoniste

Questo rappresenta un esempio concreto di come l’approccio interactomico possa condurre dall’identificazione di interazioni proteiche alterate alla definizione di strategie terapeutiche innovative. Come ha concluso il Prof. Piacentini, questa linea di ricerca “rappresenta una possibile strategia terapeutica per migliorare l’immunità nei pazienti affetti da questa patologia rara”.

Il valore dell’approccio HEAL ITALIA
L’intervento del Prof. Piacentini ha dimostrato come la medicina di precisione per le malattie rare necessiti di un’infrastruttura solida, capace di integrare tecnologie avanzate, competenze multidisciplinari e modelli di ricerca traslazionale. Il progetto HEAL ITALIA, con i suoi centri di medicina di precisione distribuiti sul territorio nazionale, rappresenta esattamente questa infrastruttura: un sistema organizzato che rende accessibili tecnologie ‘omiche’ sofisticate e permette di trasformare scoperte di ricerca di base in applicazioni cliniche concrete.
La ricerca presentata sulla fibrosi cistica illustra perfettamente il paradigma della medicina di precisione: comprendere i meccanismi molecolari specifici di una patologia per identificare target terapeutici mirati, validare i risultati su modelli preclinici e infine tradurre le scoperte in terapie innovative per i pazienti. Un percorso che, grazie all’infrastruttura HEAL ITALIA, può essere percorso con maggiore efficacia anche per le migliaia di altre malattie rare che ancora attendono una risposta terapeutica.Riprova