Esposoma Materno e Interazione Gene-Ambiente nei Primi 1000 Giorni di Vita: Verso una Medicina di Precisione Materno-Infantile

Il progetto, condotto in collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità e in particolare con le dottoresse Brescianini e Nisticò, rappresenta un esempio paradigmatico di come la medicina di precisione possa essere applicata alla salute materno-infantile, integrando genomica, esposoma e dati clinici per sviluppare strategie preventive personalizzate. L’iniziativa si inserisce nel Work Package 4 dello Spoke 7 di HEAL ITALIA, dedicato ai case studies e all’applicazione concreta dei principi della medicina di precisione a popolazioni e contesti specifici.

I Primi 1000 Giorni: Una Finestra Critica per la Salute

Il concetto dei “primi 1000 giorni di vita” rappresenta uno dei paradigmi più importanti della medicina preventiva contemporanea. Questa finestra temporale, che si estende dal momento del concepimento fino al compimento del secondo anno di vita del bambino, è caratterizzata da una straordinaria plasticità biologica e rappresenta un periodo critico per la programmazione della salute futura dell’individuo.

Durante questo periodo, le esposizioni ambientali, gli stili di vita materni, la nutrizione e numerosi altri fattori possono influenzare in modo permanente i meccanismi epigenetici, lo sviluppo degli organi e dei sistemi, e la predisposizione a patologie che si manifesteranno nell’infanzia, nell’adolescenza o persino nell’età adulta. È in questa fase che si gioca gran parte della “programmazione fetale” e delle basi per lo sviluppo di malattie croniche non trasmissibili come obesità, diabete, malattie cardiovascolari e disturbi neurologici.

Il Concetto di Esposoma

Al centro del progetto presentato dalla Dott.ssa Favara si colloca il concetto di esposoma, inteso come la totalità delle esposizioni a cui un individuo è soggetto dal concepimento fino alla morte. Questo concetto olistico comprende i numerosi fattori che possono avere un impatto sia negativo che positivo sulla salute: esposizioni ambientali, stili di vita, dieta, stress, inquinamento, sostanze chimiche, ma anche fattori protettivi come l’attività fisica, il supporto sociale e le scelte nutrizionali salutari.

Nel contesto specifico della salute materno-infantile, l’esposoma materno assume un’importanza particolare, poiché le esposizioni della madre durante la gravidanza e l’allattamento possono influenzare direttamente lo sviluppo del feto e del neonato. Le attività del progetto hanno avuto come obiettivo principale quello di valutare gli effetti delle esposizioni materne, e in particolare lo studio della complessa relazione tra genetica, dieta e salute materno-infantile.

L’Approccio Integrato della Medicina di Precisione

La prospettiva adottata dal team di ricerca è stata quella di applicare un approccio autenticamente integrato che tenga conto simultaneamente di tre dimensioni fondamentali: il genoma, l’esposoma e gli outcome di salute materno-infantile. Questo approccio riflette perfettamente i principi della medicina personalizzata, che offre numerosi benefici e prospettive considerando molteplici fattori: variabili cliniche, fattori antropometrici, fattori legati allo stile di vita e biomarcatori.

Al centro di tutto, come ha sottolineato la Dott.ssa Favara, si colloca la necessità di considerare la variabilità interindividuale. Non tutte le donne rispondono allo stesso modo alle stesse esposizioni o agli stessi interventi nutrizionali. Questa variabilità è determinata in parte dalla genetica individuale, in parte dall’epigenetica, e in parte da fattori ambientali e sociali. L’integrazione di tutte queste componenti consente di studiare il profilo di rischio di un individuo sia a breve che a lungo termine, aprendo la strada a interventi preventivi personalizzati.

Il Cambio di Paradigma nella Ricerca Nutrizionale

Un aspetto particolarmente innovativo del progetto riguarda l’approccio allo studio della nutrizione. La Dott.ssa Favara ha evidenziato come numerosi studi suggeriscano oggi un importante cambio di paradigma: si sta progressivamente spostando l’attenzione dallo studio della quantità della dieta allo studio della qualità della dieta e dei pattern dietetici complessivi.

Studiare la dieta, soprattutto in alcune fasi critiche della vita come durante e dopo la gravidanza, è estremamente impegnativo e richiede approcci metodologici sofisticati. Non è sufficiente quantificare l’apporto calorico o di singoli nutrienti; è necessario comprendere come l’esposizione a cibi complessi, a cibi processati e a specifici pattern alimentari possa avere effetti a lungo termine sulla salute materno-infantile.

Le Interazioni Gene-Dieta e i Determinanti delle Scelte Alimentari

Un elemento cruciale nell’approccio della medicina di precisione applicata alla nutrizione è il riconoscimento dell’importanza delle interazioni gene-dieta. Questo significa comprendere come una donna risponda a un determinato stile di vita, a un determinato profilo nutrizionale, in modo potenzialmente diverso rispetto a un’altra donna, in funzione delle sue caratteristiche genetiche individuali.

È inoltre fondamentale considerare i vari pattern fisiopatologici delle donne e soprattutto la loro risposta individuale a una determinata dieta o a un determinato profilo nutrizionale. La medicina di precisione in ambito nutrizionale cerca proprio di identificare queste differenze individuali per poter fornire raccomandazioni personalizzate.

Il progetto ha anche riconosciuto l’importanza dei determinanti delle scelte alimentari, che non sono esclusivamente biologici ma includono anche fattori socioeconomici, fisici e psicologici. Comprendere questi determinanti è fondamentale per sviluppare interventi di prevenzione efficaci e sostenibili, che tengano conto non solo della biologia ma anche del contesto di vita delle donne.

La Coorte di Nascita MAMIMED: Uno Strumento di Ricerca Unico

Per realizzare questi ambiziosi obiettivi di ricerca, il team ha utilizzato come caso studio la coorte di nascita MAMIMED. Si tratta di una coorte di donne in gravidanza reclutate durante il terzo trimestre, in particolare durante il test da carico orale di glucosio (Best), presso l’ARNAS Garibaldi-Nesima di Catania.

La coorte MAMIMED, istituita nel 2020, è particolarmente preziosa per diverse ragioni. Innanzitutto, è una coorte molto ampia: ad oggi conta circa 2200 donne arruolate. Ma soprattutto, offre uno spaccato longitudinale della vita delle partecipanti, nel senso che le donne vengono seguite sia durante la gravidanza che fino ai 4 anni di vita del bambino. Questo follow-up prolungato permette di studiare non solo gli outcome immediati alla nascita, ma anche lo sviluppo del bambino nei primi anni di vita.

Un altro aspetto fondamentale della coorte MAMIMED è la sua ricchezza di dati: per ciascuna partecipante sono disponibili sia i dati di salute della mamma e del bambino, sia campioni biologici. Questa combinazione di dati fenotipici e biologici rappresenta una risorsa preziosa per studi di medicina di precisione che integrino informazioni cliniche, ambientali e genomiche.

Obiettivo 1: Varianti Genetiche, Esposoma ed Outcome di Salute

Uno dei primi obiettivi del progetto è stato quello di analizzare gli effetti delle varianti genetiche nella relazione tra esposoma materno e outcome di salute materno-infantile. Per questo obiettivo, il team ha utilizzato i campioni di sangue materno e i campioni di sangue cordonale della coorte MAMIMED, creando un appaiamento madre-bambino particolarmente informativo.

Dai campioni biologici sono stati estratti gli acidi nucleici, che sono stati poi inviati per il sequenziamento presso un laboratorio specializzato. Al momento della presentazione, il team era nella fase cruciale di armonizzazione dei dati restituiti dal laboratorio e di elaborazione dei risultati finali di questo specifico obiettivo. Questo lavoro di sequenziamento genomico su larga scala permetterà di identificare varianti genetiche che possono modulare la risposta delle donne alle esposizioni ambientali e nutrizionali, contribuendo a spiegare parte della variabilità interindividuale negli outcome di salute.

Obiettivo 2: Revisione Sistematica sull’Interazione Gene-Ambiente

Un altro obiettivo fondamentale del progetto è stato lo studio dell’interazione gene-ambiente sulla salute materno-infantile. Questo obiettivo ha rappresentato, secondo quanto spiegato dalla Dott.ssa Favara, l’obiettivo preliminare rispetto alle analisi sui dati originali della coorte MAMIMED, e ha comportato la conduzione di una revisione sistematica della letteratura scientifica.

Questa revisione sistematica, pubblicata sulla rivista Nutrients, ha fornito l’opportunità non solo di approfondire questo argomento complesso, ma soprattutto di documentare come l’interazione gene-ambiente abbia un forte impatto sulla salute della mamma e del bambino. In particolare, la revisione ha evidenziato effetti significativi su outcome materni come il rischio di diabete gestazionale, il rischio di aborto e l’aumento di peso gestazionale (gestational weight gain).

Per quanto riguarda gli outcome neonatali, la revisione ha documentato impatti sullo sviluppo embrionale e sulle misure antropometriche alla nascita. Questi risultati hanno fornito una solida base teorica e metodologica per gli studi successivi condotti sulla coorte MAMIMED, aiutando a identificare quali interazioni gene-ambiente fossero più promettenti da investigare nei dati originali.

Obiettivo 3: Esposoma Materno e Qualità del Latte

Un terzo filone di ricerca particolarmente innovativo ha riguardato l’approfondimento di come l’esposoma materno potesse influenzare la qualità del latte materno nel caso dell’allattamento. Questa linea di ricerca si basa sul riconoscimento che il latte materno è una fonte nutrizionale dinamica, importante e anche fortemente complessa, la cui composizione può essere influenzata da numerosi fattori materni.

Anche in questo caso, il team ha inizialmente condotto una revisione sistematica della letteratura, anch’essa pubblicata su Nutrients, che ha permesso di approfondire come alcuni aspetti specifici potessero influenzare la composizione quali-quantitativa del latte e, a cascata, la salute del neonato.

Fattori che Influenzano la Composizione del Latte Materno

La revisione sistematica ha identificato diversi fattori chiave che influenzano la composizione del latte materno. In particolare, la dieta materna ha mostrato un ruolo cruciale, insieme all’indice di massa corporea della donna, alle eventuali carenze nutrizionali e all’intake di micro e macronutrienti specifici.

Questi fattori hanno dimostrato di avere un impatto significativo sulla composizione del latte in termini, ad esempio, di profilo degli acidi grassi e dei rapporti tra omega-6 e omega-3, con conseguenti effetti sul rischio di determinati outcome avversi nel bambino. La composizione lipidica del latte materno è particolarmente importante per lo sviluppo neurologico e immunitario del neonato, e la sua modulazione attraverso la dieta materna rappresenta un’opportunità per interventi preventivi personalizzati.

La revisione ha anche esplorato l’abitudine delle donne a fumare, trovando però pochi studi che dimostravano l’associazione tra fumo materno e livelli di specifiche molecole come la leptina nel latte materno, e poi il rischio di outcome avversi. Questo gap nella letteratura sottolinea l’importanza di condurre ulteriori studi su questo aspetto critico della salute materno-infantile.

Una terza componente che il team voleva esplorare riguardava l’attività fisica delle donne. Tuttavia, non sono stati trovati studi che approfondissero questa triade specifica: attività fisica materna, composizione del latte e outcome avversi del bambino. Questa lacuna nella letteratura rappresenta un’area promettente per future ricerche.

Obiettivo 4: Determinanti dell’Adesione all’Allattamento

Il team ha anche voluto studiare l’allattamento da una prospettiva diversa, utilizzando come caso studio la coorte MAMIMED. In questo lavoro, recentemente pubblicato, sono state analizzate 1300 donne con l’obiettivo di approfondire quali determinanti fossero importanti nell’adesione all’allattamento e nell’adesione alle raccomandazioni dell’OMS sull’allattamento al seno.

I risultati hanno evidenziato come caratteristiche sia materne che paterne potessero influenzare la scelta di allattare e soprattutto la scelta di aderire alle raccomandazioni dell’OMS. In particolare, è emerso un profilo distintivo delle donne che allattano: si tratta di donne con un’età mediana significativamente più alta rispetto alle non-allattanti, con un grado di istruzione medio-alto, che hanno partner con grado di istruzione medio-alto e che sono lavoratrici.

Queste donne tendono inoltre ad avere un indice di massa corporea (BMI) più basso e sono perlopiù non fumatrici. In altre parole, presentano un profilo comportamentale e di rischio più protettivo. Allo stesso modo, le donne che si attengono alle raccomandazioni dell’OMS sull’allattamento esclusivo e sulla durata dell’allattamento sono donne che non fumano e hanno un grado di istruzione medio-alto.

Questi risultati hanno permesso di individuare quali siano i determinanti maggiormente coinvolti nella pratica e nella scelta di allattare, fornendo indicazioni preziose per sviluppare interventi di promozione dell’allattamento mirati a specifici sottogruppi di popolazione che potrebbero beneficiare maggiormente di supporto e informazione.

Obiettivo 5: Pattern Nutrizionali e Cluster Analysis

Un altro importante obiettivo del progetto ha riguardato lo studio dei fattori dietetici e dell’aderenza a specifici pattern nutrizionali. Per questo scopo, i ricercatori hanno applicato due approcci metodologici diversi ma complementari, molto utilizzati in epidemiologia nutrizionale: la cluster analysis e la principal component analysis. Questi due approcci consentono di ottenere risultati diversi e complementari nella caratterizzazione dei pattern dietetici.

Risultati della Cluster Analysis

Applicando un approccio di cluster analysis su 1512 donne della coorte MAMIMED, il team ha voluto capire se tra le donne arruolate esistessero cluster comportamentali distinti. Effettivamente, l’analisi ha identificato due cluster molto corposi e numerosi.

Il Cluster 1 era caratterizzato da donne con basso livello di istruzione, non lavoratrici, obese o sovrappeso e con bassa aderenza alla dieta mediterranea. Al contrario, il Cluster 2 era costituito da donne con un grado di istruzione medio o comunque più elevato, lavoratrici, con peso normale e con un’aderenza alla dieta mediterranea più elevata. Fondamentalmente, il Cluster 2 era costituito da donne più attente alla salute, quindi con comportamenti più prudenti e protettivi.

Outcome Neonatali e Cluster Comportamentali

La scoperta più rilevante dal punto di vista clinico è stata che le donne appartenenti al Cluster 1, quello più rischioso, riportavano proporzioni significativamente maggiori di outcome avversi alla nascita. In particolare, si osservavano percentuali più elevate di parto pretermine, di neonati con basso peso alla nascita e elevate percentuali di neonati grandi per età gestazionale (LGA – Large for Gestational Age).

Questi risultati suggeriscono chiaramente un profilo di rischio che pone queste donne a maggior rischio di avere neonati con outcome avversi. Sono state inoltre osservate differenze significative in termini di peso alla nascita, lunghezza e misure antropometriche in generale. Questo studio dimostra come fattori comportamentali e socioeconomici si aggreghino in pattern riconoscibili che hanno conseguenze concrete sulla salute materno-infantile.

La Principal Component Analysis: Studio dei Profili Dietetici

Parallelamente, il team sta applicando anche l’approccio della principal component analysis. Questo metodo statistico consente di derivare i profili nutrizionali a cui le donne della coorte si attengono, partendo dai dati dettagliati di consumo alimentare.

Come ha spiegato la Dott.ssa Favara, l’intento non è quello di studiare il singolo alimento o il ruolo di specifici nutrienti isolati, bensì il ruolo del profilo dietetico complessivo, della dieta nel suo insieme a cui la donna si attiene. Questo approccio olistico è più realistico e clinicamente rilevante, poiché le persone non consumano nutrienti isolati ma combinazioni complesse di alimenti.

Collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità

Per questa analisi, il team sta collaborando strettamente con l’Istituto Superiore di Sanità, e in particolare con la coorte “Piccolipiù”, un’altra importante coorte di nascita italiana. Il lavoro è in una fase finale e prevede di condurre un’analisi in parallelo sulle due coorti applicando lo stesso approccio metodologico. Questa strategia permette di verificare la replicabilità dei risultati e di aumentare la potenza statistica delle analisi.

L’analisi ha già permesso di identificare due profili nutrizionali principali, mostrati nella presentazione della Dott.ssa Favara. Il primo è il profilo “healthy” (salutare), caratterizzato da un’elevata aderenza alla dieta mediterranea e al consumo di alimenti freschi, frutta, verdura, legumi e cereali integrali. Il secondo è il profilo “western”, caratterizzato invece da alimenti più rischiosi per la salute: snack salati, cibi processati, fast food, patatine fritte e simili.

Determinanti Sociali e Outcome di Salute

L’obiettivo finale che il team sta portando a termine è quello di studiare come i determinanti sociali possano influenzare l’aderenza delle donne a uno dei due profili dietetici identificati, e come l’aderenza a uno specifico profilo possa avere un impatto sul rischio di outcome materno-infantili avversi.

Questa analisi rappresenta un esempio perfetto di come la medicina di precisione possa integrare fattori biologici, comportamentali e sociali per comprendere e prevenire esiti avversi di salute. Il riconoscimento che i determinanti sociali (come il livello di istruzione, lo status lavorativo, il reddito) influenzino le scelte alimentari e che queste a loro volta influenzino gli outcome di salute, apre la strada a interventi preventivi che tengano conto non solo della biologia ma anche del contesto socioeconomico delle donne.

Implicazioni per la Medicina di Precisione Materno-Infantile

Il lavoro presentato dalla Dott.ssa Favara ha implicazioni profonde per lo sviluppo di una vera medicina di precisione applicata alla salute materno-infantile. I risultati dimostrano che:

La variabilità negli outcome di salute materno-infantile non è casuale ma è associata a pattern riconoscibili di fattori comportamentali, socioeconomici e biologici. L’identificazione di cluster di rischio permette di sviluppare interventi preventivi mirati ai sottogruppi di popolazione che ne hanno maggiore bisogno.

Le interazioni gene-ambiente giocano un ruolo cruciale e devono essere considerate per comprendere perché diverse donne rispondono in modo diverso alle stesse esposizioni. La genetica individuale modula l’effetto dell’ambiente e degli stili di vita, aprendo la strada a raccomandazioni nutrizionali personalizzate basate sul profilo genetico.

I primi 1000 giorni rappresentano una finestra di opportunità unica per interventi preventivi che possano programmare positivamente la salute futura del bambino. Le esposizioni e gli stili di vita materni durante questo periodo critico hanno effetti che si estendono ben oltre l’infanzia.

La qualità della dieta e i pattern alimentari complessivi sono più importanti della semplice quantità di cibo o di singoli nutrienti. Questo cambio di paradigma richiede strumenti di valutazione più sofisticati e approcci educativi che considerino le abitudini alimentari nel loro complesso.

L’Importanza dei Determinanti Sociali

Un messaggio particolarmente importante emerso dalla ricerca riguarda il ruolo cruciale dei determinanti sociali della salute. Il livello di istruzione, lo status lavorativo, le condizioni socioeconomiche non sono semplicemente fattori di contesto, ma influenzano profondamente le scelte comportamentali, l’accesso all’informazione, l’aderenza alle raccomandazioni sanitarie e, in ultima analisi, gli outcome di salute.

Questo significa che gli interventi di medicina di precisione non possono limitarsi alla dimensione biologica e genetica, ma devono necessariamente considerare e affrontare anche le disuguaglianze sociali che contribuiscono alle disparità di salute. Una vera medicina di precisione deve essere anche una medicina equa, che tenga conto delle barriere socioeconomiche all’adozione di stili di vita salutari.

Prospettive Future e Sviluppi

Il progetto presentato dalla Dott.ssa Favara è ancora in corso, con diverse analisi in fase di completamento. L’armonizzazione dei dati di sequenziamento genomico con i dati fenotipici della coorte MAMIMED permetterà di identificare varianti genetiche associate a specifici outcome e di studiare come queste varianti modulino la risposta alle esposizioni ambientali e nutrizionali.

L’analisi parallela con la coorte Piccolipiù dell’Istituto Superiore di Sanità permetterà di validare i pattern dietetici identificati e di verificare se le associazioni tra determinanti sociali, profili nutrizionali e outcome di salute siano replicabili in popolazioni diverse. Questa validazione esterna è fondamentale per la generalizzabilità dei risultati.

I risultati finali del progetto potranno fornire la base per lo sviluppo di strumenti di screening e stratificazione del rischio utilizzabili nella pratica clinica ostetrica e pediatrica. L’identificazione precoce di donne a rischio elevato permetterà di offrire interventi preventivi personalizzati durante la gravidanza e nei primi anni di vita del bambino.

Conclusioni

Il lavoro della Task 4.2 del progetto HEAL ITALIA, presentato dalla Dott.ssa Favara, rappresenta un esempio eccellente di come la medicina di precisione possa essere applicata concretamente alla salute materno-infantile. L’approccio integrato, che combina genomica, studio dell’esposoma, analisi dei determinanti sociali e valutazione degli outcome clinici, offre una visione olistica dei fattori che influenzano la salute nei primi 1000 giorni di vita.

La coorte MAMIMED si conferma come una risorsa preziosa per la ricerca in questo campo, offrendo dati longitudinali ricchi su un numero elevato di coppie madre-bambino. La collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità e l’integrazione con altre coorti nazionali amplifica il valore e l’impatto potenziale di questa ricerca.

I risultati già ottenuti dimostrano chiaramente come pattern comportamentali e socioeconomici si associno a outcome avversi alla nascita, evidenziando l’esistenza di sottogruppi di popolazione a rischio elevato che potrebbero beneficiare di interventi preventivi mirati. La dimostrazione che questi pattern sono riconoscibili e caratterizzabili apre la strada a una stratificazione del rischio più precisa e a una personalizzazione degli interventi.

Il focus sull’interazione gene-ambiente rappresenta un contributo particolarmente innovativo, riconoscendo che la risposta agli interventi nutrizionali e ai cambiamenti dello stile di vita è modulata dalle caratteristiche genetiche individuali. Questo apre prospettive affascinanti per lo sviluppo futuro di raccomandazioni nutrizionali personalizzate basate sul profilo genetico, un obiettivo ambizioso ma sempre più raggiungibile della medicina di precisione.

L’attenzione dedicata ai determinanti sociali della salute rappresenta un elemento di forza del progetto, riconoscendo che la medicina di precisione non può ignorare le disuguaglianze sociali e deve invece sviluppare strategie per affrontarle. Come ha dimostrato lo studio sui determinanti dell’allattamento, fattori come il livello di istruzione e lo status lavorativo giocano un ruolo cruciale nelle scelte di salute e nell’aderenza alle raccomandazioni.

In conclusione, il lavoro presentato dalla Dott.ssa Favara dimostra come il progetto HEAL ITALIA stia contribuendo concretamente allo sviluppo di una medicina di precisione applicata alla salute materno-infantile, integrando approcci genomici, epidemiologici e sociali per comprendere e prevenire gli outcome avversi nei primi 1000 giorni di vita. I risultati di questo progetto avranno implicazioni importanti per la pratica clinica ostetrica e pediatrica, per le politiche di sanità pubblica e per lo sviluppo di interventi preventivi personalizzati che possano migliorare la salute delle future generazioni.