Dalla scoperta alla cura: il percorso dei farmaci oncologici nella medicina di precisione

Prof. Mauro Biffoni ha aperto il suo intervento richiamando un principio fondamentale: “Lo scopo finale è portare qualcosa che abbia un beneficio reale per i pazienti”. Questa affermazione, apparentemente ovvia, rappresenta in realtà la stella polare che deve guidare tutto il complesso percorso di sviluppo dei farmaci, dalla ricerca di base alla pratica clinica.
Nel campo dell’oncologia, e particolarmente quando le neoplasie si avvicinano a essere considerate malattie rare a causa della loro specificità molecolare, questo percorso presenta specificità particolari che richiedono approcci regolatori e sperimentali innovativi.

La storia dell’oncologia di precisione: dall’Imatinib a oggi
La storia moderna dell’oncologia di precisione viene comunemente fatta iniziare con l’avvento dell’Imatinib, un esempio emblematico di come un’ipotesi scientifica corretta possa portare a un cambiamento radicale nella prognosi di una malattia. È una storia lunga quasi 40 anni che parte dall’identificazione citogenetica del cromosoma Philadelphia negli anni ’60 e arriva, dopo decenni di ricerca, allo sviluppo dell’Imatinib.
Il cromosoma Philadelphia è un’anomalia cromosomica causata da una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22, che genera un gene di fusione BCR-ABL producente una proteina chinasica costitutivamente attiva che stimola la proliferazione cellulare. L’Imatinib è stato disegnato specificamente per inibire questa proteina anomala, cambiando la storia clinica della leucemia mieloide cronica, “una malattia un tempo mortale nel 100% dei casi nella sua fase avanzata”.
Da quel successo iniziale sono arrivati altri farmaci a bersaglio molecolare. Fortunatamente, i tempi per passare dalla scoperta scientifica al trattamento clinico si sono notevolmente ridotti. Un esempio recente citato da Biffoni è quello degli inibitori di ALK, come il Crizotinib, che ha avuto una vita di sviluppo più rapida rispetto all’Imatinib. Anche il Trastuzumab, che ha cambiato la prognosi dei tumori della mammella HER2-positivi, rappresenta un esempio importante di farmaco selettivo per un bersaglio molecolare specifico.

La complessità del panorama mutazionale
Con il tempo, tuttavia, la situazione si è notevolmente complicata. Le mutazioni riscontrate nei tumori sono numerosissime e non tutte hanno la stessa forza predittiva o terapeutica del cromosoma Philadelphia. Come ha spiegato Biffoni, “raramente si tratta di un singolo ‘gene driver’. Spesso emergono mutazioni secondarie, che conferiscono resistenza ai trattamenti e complicano il decorso clinico”.
I tumori non sono entità statiche: evolvono nel tempo, acquisendo nuove mutazioni, alcune delle quali possono rendere il tumore resistente ai farmaci inizialmente efficaci. Questa evoluzione clonale rappresenta una delle sfide principali della medicina oncologica di precisione.

La rivoluzione del sequenziamento genomico
Un punto di svolta fondamentale è stato l’abbattimento dei costi e dei tempi del sequenziamento genetico. Il contrasto è impressionante: il primo genoma umano ha richiesto dieci anni e circa due miliardi e mezzo di dollari, coinvolgendo una rete mondiale di centri di ricerca. Oggi, con meno di mille euro e in una sola notte, si ottiene un intero profilo genomico in un singolo laboratorio ben attrezzato.
Questo progresso tecnologico ha reso possibili studi e trattamenti prima impensabili. Ha anche trasformato tumori frequenti in una moltitudine di sottotipi rari. Come ha evidenziato Biffoni, le mutazioni ALK nei tumori polmonari rappresentano circa il 5% dei casi, mentre le mutazioni ROS1 rappresentano circa il 2%. “Nascono così nuove categorie di malattie rare all’interno di patologie un tempo considerate omogenee”.
Questo fenomeno ha implicazioni profonde: un tumore del polmone con mutazione ALK è biologicamente e terapeuticamente molto diverso da un tumore del polmone senza quella mutazione. Sono di fatto malattie diverse che condividono la sede anatomica ma richiedono trattamenti completamente differenti.

Nuovi modelli di sperimentazione clinica
La frammentazione molecolare dei tumori ha spinto verso nuovi modelli di sperimentazione, non più basati su schemi lineari tradizionali (fase 1 per la sicurezza, fase 2 per l’efficacia preliminare, fase 3 per la conferma) ma su modelli flessibili e dinamici:
Basket trial – Pazienti con tumori anatomicamente diversi ma con una comune mutazione molecolare ricevono lo stesso trattamento. L’idea è che un tumore del polmone e un tumore del colon con la stessa mutazione driver potrebbero rispondere allo stesso farmaco mirato a quella mutazione.
Umbrella trial – Un singolo tipo tumorale viene suddiviso in sottogruppi trattati con farmaci differenti in base ai biomarcatori. Per esempio, un trial sul cancro del polmone potrebbe avere bracci diversi per pazienti con mutazioni EGFR, ALK, ROS1, KRAS, ciascuno trattato con il farmaco appropriato.
Platform trial – Un master protocol regola l’entrata e l’uscita dinamica di sotto-studi in funzione dei risultati emergenti. Se un braccio mostra risultati promettenti, può essere espanso; se mostra inefficacia, può essere chiuso precocemente, e nuovi bracci con farmaci diversi possono essere aggiunti.

Come ha sottolineato Biffoni, “in ambito oncologico, questi nuovi modelli sono ormai la norma”. Rappresentano un’evoluzione necessaria per affrontare la complessità molecolare dei tumori mantenendo l’efficienza della sperimentazione.

L’accelerazione dei tempi di approvazione
Un’altra importante evoluzione riguarda i tempi di approvazione. Si tende sempre più a ottenere l’autorizzazione già in fase II, o addirittura in fase I nel caso di farmaci per malattie ultra-rare. Questo cambio di paradigma riflette la necessità di bilanciare il rigore scientifico con l’urgenza di fornire opzioni terapeutiche a pazienti che altrimenti non ne avrebbero.
Per malattie molto rare con prognosi grave, aspettare i risultati di un trial di fase III randomizzato e controllato che potrebbe richiedere anni (e potrebbe non essere nemmeno fattibile per mancanza di pazienti sufficienti) non è accettabile dal punto di vista etico. Si accetta quindi un livello di evidenza inferiore in cambio di una disponibilità più rapida del trattamento.

La regolamentazione europea degli studi clinici
Dal 2004, l’autorizzazione degli studi clinici è centralizzata a livello europeo. Il nuovo Regolamento Europeo, entrato in vigore recentemente dopo ritardi tecnici legati allo sviluppo del portale informatico, ha fissato tempi più stringenti: 45 giorni per l’autorizzazione, estendibili di altri 50 solo per prodotti di terapie avanzate (ATMP).
La valutazione si articola su due livelli distinti:

• Valutazione scientifico-clinica – Centralizzata e armonizzata tra i Paesi UE, valuta il disegno dello studio, gli endpoint, i criteri di inclusione/esclusione, la sicurezza dei partecipanti.
• Valutazione etica – Resta di competenza nazionale per rispettare le specificità normative di ciascun Paese. Valuta aspetti come il consenso informato, la protezione dei soggetti vulnerabili, il bilanciamento rischi-benefici dal punto di vista etico.

Questa duplice valutazione garantisce sia standard scientifici elevati e armonizzati a livello europeo, sia il rispetto delle sensibilità etiche e normative nazionali.

Il valore strategico della sperimentazione clinica
Biffoni ha sottolineato un punto importante: “La sperimentazione clinica, oltre a rappresentare un volano economico, ha un valore altissimo anche per i pazienti, che possono così accedere a terapie altrimenti non disponibili. Essere competitivi nella sperimentazione è quindi strategico sia per il sistema sanitario sia per i cittadini”.
Questo è particolarmente vero per le malattie rare e per i tumori rari. Un paziente con una forma di tumore per cui non esistono terapie approvate efficaci può trovare nella sperimentazione clinica l’unica possibilità di accedere a un trattamento potenzialmente benefico. I trial clinici non sono quindi solo strumenti di ricerca, ma anche percorsi di cura.

Il percorso di approvazione europea
Una volta completata la sperimentazione clinica e ottenuti dati sufficienti, inizia la fase regolatoria vera e propria. La domanda di autorizzazione all’immissione in commercio viene presentata a livello europeo e valutata dal CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’EMA, che fornisce un parere alla Commissione Europea, la quale emette la decisione finale vincolante per tutti gli Stati membri.
Le decisioni possono assumere diverse forme:

• Approvazione piena – Quando le evidenze di efficacia e sicurezza sono solide e complete.
• Approvazione condizionata – Con obbligo di fornire ulteriori dati nel tempo. Utilizzata quando c’è un bisogno medico non soddisfatto e i dati preliminari sono promettenti, ma non ancora completi.
• Approvazione in circostanze eccezionali – Molto rilevante per le malattie rare, dove è impossibile raccogliere evidenze paragonabili a quelle delle patologie più comuni, ma dove si riconosce comunque l’urgenza di mettere il farmaco a disposizione.

Quest’ultima modalità è particolarmente importante per le malattie ultra-rare, dove potrebbe essere impossibile condurre trial randomizzati controllati a causa del numero estremamente limitato di pazienti disponibili.

Il percorso nazionale in Italia
Dopo l’approvazione europea, ogni Stato membro deve affrontare il proprio percorso nazionale di accesso al farmaco. In Italia, questo avviene attraverso l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), che valuta:

• La classificazione del farmaco (distribuzione territoriale tramite farmacie, o distribuzione ospedaliera diretta)
• L’ammissibilità al rimborso da parte del Servizio Sanitario Nazionale
• Il prezzo, tramite un processo negoziale con le aziende farmaceutiche

A questo si aggiunge la valutazione dell’innovatività, specifica per l’Italia, che può stabilire percorsi di accesso più rapidi o dedicati per farmaci considerati particolarmente innovativi.

L’equità del sistema sanitario italiano
Biffoni ha sottolineato un aspetto fondamentale del sistema italiano: “Il nostro Servizio Sanitario Nazionale, a differenza di altri Paesi, garantisce i farmaci ai pazienti indipendentemente dalla loro condizione economica. Questo è un valore fondamentale da preservare, soprattutto nel contesto dei costi crescenti della medicina di precisione”.
In molti altri Paesi, anche sviluppati, l’accesso a farmaci molto costosi può dipendere dalla capacità economica del paziente o dalla sua assicurazione sanitaria privata. In Italia, una volta che un farmaco è approvato e rimborsato, tutti i pazienti che ne hanno bisogno possono accedervi gratuitamente o con ticket simbolico. Questo principio di equità è particolarmente importante per i farmaci oncologici innovativi, che possono avere costi elevatissimi.

Strumenti per accelerare l’accesso
Oltre al percorso standard di approvazione e rimborso, esistono strumenti complementari per rendere disponibili farmaci ancora non approvati o non rimborsati:

Legge 648/96 – Consente l’uso di farmaci su richiesta dei clinici in presenza di evidenze almeno di fase II, anche se il farmaco non è ancora approvato in Italia per quell’indicazione.

Fondo 5% AIFA – Alimentato da una quota delle spese di pubblicità versate dalle aziende farmaceutiche. Serve a coprire i costi di trattamenti individuali innovativi, spesso in malattie rare o ultra-rare, permettendo ai pazienti di accedere a terapie che altrimenti non sarebbero disponibili.

Distribuzione gratuita – Alcune aziende farmaceutiche forniscono i farmaci gratuitamente anche in assenza di rimborso pubblico, per facilitare l’accesso ai trattamenti in attesa dell’approvazione definitiva.

Tutti questi strumenti contribuiscono a ridurre i tempi e le barriere economiche che separano l’innovazione dalla cura effettiva del paziente.

Le criticità della valutazione
La valutazione di questi farmaci presenta numerose complessità, in particolare per quelli destinati a malattie rare o ultra-rare. Gli studi clinici sono spesso condotti su popolazioni molto ristrette, con evidenti limitazioni:

Mancanza di gruppi di controllo – Si tratta spesso di studi a braccio singolo, o con confronti storici che non sempre sono attendibili. Difficile randomizzare pazienti quando esiste un trattamento potenzialmente salvavita, e difficile reclutare gruppi di controllo sufficientemente ampi quando i pazienti sono pochissimi.

Endpoint surrogati – Invece di misurare la sopravvivenza (che richiederebbe follow-up molto lunghi), si valutano endpoint intermedi come la riduzione delle infezioni nella fibrosi cistica o la risposta radiologica nei tumori. Non sempre questi endpoint correlano perfettamente con i benefici clinici reali.

Follow-up brevi – Insufficienti a valutare completamente l’efficacia e la sicurezza nel lungo periodo. Quando si approva un farmaco sulla base di dati a 6-12 mesi, non si conoscono gli effetti a 5-10 anni.

Queste limitazioni sono inevitabili quando si tratta di malattie rare, ma creano incertezza nella valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Il problema dei costi
A questi elementi metodologici si aggiunge un problema centrale: il costo. Come ha sottolineato Biffoni, “i farmaci per le malattie rare, e in particolare quelli di tipo genetico o oncologico innovativo, raggiungono cifre molto elevate, in alcuni casi oltre i 3 milioni di euro per paziente”.
Questi costi astronomici derivano da diversi fattori: investimenti enormi in ricerca e sviluppo, costi di produzione elevati (specialmente per terapie cellulari e geniche personalizzate), necessità di recuperare gli investimenti su un numero molto limitato di pazienti, e strategie di pricing delle aziende farmaceutiche.
“Al momento il sistema è in grado di sostenere questi costi, ma non è garantito che lo sarà in futuro”, ha avvertito Biffoni. Con l’aumento del numero di terapie innovative e dell’aspettativa di vita dei pazienti trattati (che potrebbero richiedere trattamenti per periodi più lunghi), la sostenibilità economica diventa una questione cruciale.

Strumenti di controllo della spesa
Per affrontare questa sfida, è necessario attivare strumenti di controllo e ottimizzazione della spesa:
Accordi di payment by result – Il sistema sanitario paga solo se il farmaco funziona effettivamente nel paziente specifico. Se dopo un periodo di trattamento il paziente non risponde, l’azienda rimborsa il costo.
Monitoraggio post-marketing – Registri di pazienti trattati che permettono di valutare l’efficacia reale nella pratica clinica, non solo negli studi controllati.
Utilizzo mirato dei fondi dedicati – Concentrare le risorse limitate sui casi in cui l’evidenza di beneficio è più forte.

La crescita globale delle terapie avanzate
Biffoni ha presentato dati sull’andamento globale della spesa per terapie avanzate. Le terapie CAR-T sono in forte aumento a livello mondiale, riflettendo sia l’approvazione di nuovi prodotti sia l’espansione delle indicazioni. La spesa per le terapie geniche è più stabile ma comunque in crescita.
Interessante notare che le classificazioni possono variare tra giurisdizioni: negli Stati Uniti le CAR-T rientrano nelle terapie cellulari, mentre in Europa sono considerate terapie geniche (perché le cellule sono geneticamente modificate), con implicazioni regolatorie diverse.

La sfida dell’equilibrio
Concludendo il suo intervento, Biffoni ha identificato la sfida principale per i prossimi anni: “Conciliare innovazione, equità e sostenibilità. La medicina di precisione ha già cambiato radicalmente il paradigma terapeutico, ma per tradurre queste scoperte in benefici reali per tutti i pazienti, sarà fondamentale continuare a lavorare in modo coordinato tra enti regolatori, istituzioni sanitarie, centri clinici e industria”.
Questo equilibrio è particolarmente delicato. Da un lato, non si può rallentare l’innovazione: i pazienti con malattie rare hanno diritto a beneficiare dei progressi scientifici il più rapidamente possibile. Dall’altro, non si può compromettere la sostenibilità del sistema sanitario pubblico, perché senza un sistema sostenibile non ci sarà equità di accesso per tutti.

Il ruolo di HEAL ITALIA in questo contesto
Pur non essendo stato esplicitamente discusso nell’intervento, il ruolo del programma HEAL ITALIA emerge chiaramente in questo contesto. I Centri di Medicina di Precisione con le loro infrastrutture di ricerca, le biobanche, le competenze integrate, rappresentano esattamente il tipo di ecosistema necessario per:

• Condurre sperimentazioni cliniche di alta qualità anche su numeri limitati di pazienti
• Identificare i biomarcatori appropriati per la stratificazione dei pazienti
• Contribuire ai registri di pazienti per il monitoraggio post-marketing
• Formare professionisti capaci di gestire la complessità della medicina di precisione
• Facilitare il trasferimento tecnologico dalla ricerca alla clinica

L’intervento del Prof. Biffoni ha mostrato come il percorso dalla scoperta alla cura sia complesso, richieda competenze diverse e integrate, e debba bilanciare esigenze a volte contrastanti. È esattamente in questo scenario che infrastrutture come HEAL ITALIA possono fare la differenza, accelerando l’innovazione mentre si mantiene il rigore scientifico e si garantisce l’equità di accesso, contribuendo così a trasformare la promessa della medicina di precisione in realtà concreta per tutti i pazienti, anche quelli con le malattie più rare.