Aggiornamento delle Funzioni di Rischio Cardiovascolare per la Popolazione Italiana: Il Progetto Cuore

Il progetto rappresenta un momento cruciale per l’aggiornamento del celebre Progetto Cuore, che da decenni fornisce alla comunità medica italiana strumenti fondamentali per la valutazione del rischio cardiovascolare individuale e per la personalizzazione degli interventi di cura e prevenzione sul singolo soggetto.

Il Contesto Epidemiologico: Trend Positivi ma Sfide Persistenti

Il Dott. Palmieri ha esordito illustrando il quadro epidemiologico delle malattie cardiovascolari in Italia attraverso indicatori macro che mostrano trend incoraggianti. I dati sulla mortalità per malattie coronariche e cerebrovascolari dal 1980 al 2022, ultimo anno disponibile di mortalità ufficiale, evidenziano un trend in costante declino. Fortunatamente, grazie al lavoro continuo di ricercatori, medici e del sistema sanitario nazionale, questa tendenza alla decrescita persiste nel tempo.

Un dato particolarmente interessante riguarda l’effetto della pandemia Covid-19: nel 2020 si è registrato un piccolo rimbalzo nella mortalità cardiovascolare, probabilmente come effetto secondario della pandemia, seguito però da un ritorno alla decrescita per entrambe le patologie negli anni successivi. Complessivamente, dagli anni ’80 si è osservata una diminuzione dei tassi di mortalità di circa il 70% sia per le malattie coronariche che per quelle cerebrovascolari.

Nonostante questi progressi significativi, le malattie del sistema circolatorio rappresentano ancora la maggiore causa di morte in Italia, con una percentuale intorno al 30-31%, superiore al 24% delle malattie tumorali. Un aspetto rilevante dal punto di vista delle differenze di genere riguarda il fatto che gli uomini presentano tassi di mortalità più elevati rispetto alle donne sia per le malattie ischemiche del cuore che per quelle cerebrovascolari. In particolare, per le malattie ischemiche del cuore, il tasso di mortalità maschile è addirittura il doppio rispetto a quello femminile, mentre per le malattie cerebrovascolari l’eccesso di mortalità negli uomini si attesta intorno al 20%.

I Trend nei Ricoveri Ospedalieri

Anche rispetto ai ricoveri ospedalieri, analizzati attraverso le schede di dimissione ospedaliera (SDO), gli ultimi sei anni confermano un trend in discesa. Particolarmente evidente è la caduta drammatica nel 2020 a causa del Covid-19, quando si è sostanzialmente bloccato il sistema sanitario e “congelata” la popolazione rispetto a queste patologie, dando priorità ai ricoveri per Covid. Questa situazione ha avuto, purtroppo, conseguenze negative anche in termini di mortalità, come evidenziato dai dati precedentemente illustrati.

Dopo il crollo del 2020, i tassi di ospedalizzazione si stanno riprendendo lentamente, ma già nel 2023 i dati risultano inferiori all’ultimo dato pre-Covid, confermando il trend generale di diminuzione. Anche per i ricoveri, come atteso, l’incidenza è maggiore negli uomini rispetto alle donne per entrambe le patologie cardiovascolari.

Il Rischio Cardiovascolare Assoluto: Fondamenti Metodologici

Il Dott. Palmieri ha quindi introdotto il concetto centrale del suo intervento: il rischio cardiovascolare assoluto, un sistema di valutazione predittiva degli eventi cardiovascolari nei successivi 10 anni che risulta estremamente utile in termini di prevenzione. Per stimare correttamente questo rischio, è necessario seguire un preciso percorso metodologico.

Il processo richiede innanzitutto di arruolare coorti di popolazione alla linea base, misurare una serie di fattori di rischio, condizioni a rischio e stili di vita, e soprattutto seguire queste popolazioni nel tempo. Il cuore di questi strumenti di valutazione del rischio consiste nelle funzioni di rischio, ovvero elaborazioni matematiche che mettono in relazione le condizioni presenti alla linea base con l’evolversi degli eventi cardiovascolari nel follow-up.

I Tre Elementi Fondamentali delle Funzioni di Rischio

Le funzioni di rischio dipendono da tre elementi principali. Il primo elemento è la distribuzione media dei fattori di rischio nella popolazione, che varia da popolazione a popolazione. Il secondo elemento è rappresentato dai coefficienti di rischio, sostanzialmente il ruolo eziologico di ogni singolo fattore di rischio; questi coefficienti sono in realtà simili tra le diverse popolazioni. Il terzo elemento è la probabilità di sopravvivenza all’evento cardiovascolare nella popolazione, che anch’essa dipende dalla specifica popolazione considerata.

Questo framework teorico porta a una conclusione metodologica fondamentale: è cruciale avere funzioni di rischio stimate su dati provenienti dalla popolazione su cui poi questa funzione di rischio sarà applicata. Più si riesce a rispettare questo principio generale, più i risultati ottenuti saranno affidabili e consistenti. È proprio questo principio che ha guidato lo sviluppo del Progetto Cuore italiano, evitando di utilizzare semplicemente funzioni di rischio elaborate su popolazioni straniere.

Il Progetto Cuore: La Prima Funzione di Rischio Italiana

Il Progetto Cuore ha rappresentato una pietra miliare nella medicina preventiva italiana. Grazie alla collaborazione con diversi gruppi di ricerca in quattro aree del paese (nord, centro e sud), che hanno lavorato in modo standardizzato utilizzando le stesse metodologie derivanti da un progetto internazionale (il progetto MONICA) e validando gli eventi nello stesso modo, è stato possibile realizzare la prima funzione di rischio basata su italiani.

Il database originale si basava su circa 20.000 uomini e donne di età compresa tra 35 e 69 anni, che in un tempo mediano di oltre 10 anni hanno prodotto complessivamente circa 920 eventi cardiovascolari. Il modello finale prodotto all’epoca mostrava differenze interessanti tra uomini e donne. Utilizzando l’hazard ratio relativo a una deviazione standard per ciascun fattore di rischio, è possibile confrontare il contributo di fattori con diverse unità di misura e vedere quale sia il peso di ciascuno nella predizione del rischio.

Negli uomini, il fattore prevalente con il peso maggiore era l’età, mentre nelle donne il fattore con il più alto hazard ratio era il fumo di sigaretta. Questa differenza di genere è particolarmente rilevante e sottolinea l’importanza di approcci personalizzati nella valutazione del rischio cardiovascolare.

Le Carte del Rischio e il Punteggio Individuale

Grazie a queste elaborazioni, sono stati prodotti strumenti applicabili in prevenzione primaria, cioè su popolazioni “sane” rispetto alla malattia cardiovascolare, ovvero soggetti che non avessero avuto un evento cardiovascolare maggiore come infarto, ictus o rivascolarizzazioni. Sono state sviluppate le cosiddette Carte del Rischio, basate su sei fattori di rischio, e il Punteggio Individuale, basato invece su otto fattori di rischio: sesso, età, pressione arteriosa, trattamento per ipertensione, abitudine al fumo, diabete, colesterolemia totale e colesterolo HDL.

Sulla base di questi fattori è possibile valutare individualmente la probabilità di andare incontro a un evento fatale o non fatale, coronarico o cerebrovascolare, nei successivi 10 anni. I vantaggi di questi strumenti sono evidenti: sono semplici da utilizzare, rispettano l’eziologia multifattoriale delle malattie cardiovascolari, offrono opzioni multiple e quindi personalizzabili per gli interventi sia di prevenzione che di cura. Inoltre, rendono questa valutazione confrontabile nel tempo e rispetto ad altre persone o situazioni, e permettono di valutare una sorta di rapporto costo-beneficio di ciascun intervento.

I Limiti degli Strumenti Attuali e la Necessità di Aggiornamento

Nonostante l’indubbia utilità, questi strumenti presentano alcune limitazioni che ne rendono necessario l’aggiornamento. Come sottolineato dal Dott. Palmieri, le funzioni di rischio devono essere periodicamente aggiornate. Come evidenziato in precedenza, più si è vicini alla popolazione da cui si traggono i dati per elaborare le funzioni e maggiore sarà l’affidabilità e la consistenza nella valutazione del rischio quando applicato a quella stessa popolazione.

Inoltre, le funzioni originali del Progetto Cuore sono state elaborate tempo fa e non considerano nuovi fattori di rischio o non considerano alcuni fattori di rischio secondo modalità che potrebbero essere raffinate e migliorate. Per esempio, il diabete veniva considerato in modo dicotomico (presenza o assenza), mentre sarebbe più informativo valutare il fattore di rischio continuo legato alla glicemia. Per superare queste limitazioni, è necessario arruolare nuove coorti più recenti, con maggiori dati e più ampie.

Le Nuove Coorti: L’Health Examination Survey

Grazie alla partecipazione al PNRR HEAL ITALIA, il team dell’Istituto Superiore di Sanità ha avuto la possibilità di valutare nuove coorti più recenti e di raccogliere sia fattori di rischio che eventi in maggiore quantità e con un follow-up più esteso. Questo ha permesso di valutare la possibilità di allargare, per esempio, la fascia d’età su cui fosse applicabile la funzione di rischio e di includere altri fattori di rischio con modalità più sofisticate.

Il Progetto Cuore implementa periodicamente l’Health Examination Survey, che raccoglie informazioni non solo sulle malattie cardiovascolari ma sulla salute generale della popolazione. Sono state condotte tre edizioni: nel 1998-2002, nel 2008-2012 e nel 2018-2019, mentre attualmente è in corso una nuova wave partita dal 2023. Questi survey raccolgono campioni di popolazione da tutte le regioni italiane, con circa 10.000 persone per ogni wave nelle prime tre edizioni, mentre l’edizione corrente, seguendo le direttive dell’OMS, prevede circa 4.000 persone su tutto il territorio nazionale.

Un aspetto fondamentale sottolineato dal Dott. Palmieri riguarda il fatto che questi fattori vengono “misurati” e non semplicemente riportati. Sebbene esistano alcuni fattori e condizioni a rischio o stili di vita che devono essere raccolti attraverso questionario, per gran parte dei parametri dove è possibile si effettuano misurazioni dirette con strumenti e metodologie standardizzate. Vengono valutati i vari fattori di rischio specifici delle malattie cardiovascolari e delle malattie non trasmissibili (non-communicable diseases).

La Banca Biologica di Popolazione

Oltre alle misurazioni standard, il progetto raccoglie anche le urine delle 24 ore e dispone di una banca biologica che ha permesso di raccogliere e conservare campioni di siero, plasma, buffy coat ed emazie impacchettate, oltre alle urine delle 24 ore, per oltre 25.000 soggetti. Questi campioni sono conservati nella Banca Biologica dell’Istituto Superiore di Sanità, una delle poche banche biologiche di popolazione esistenti nel nostro paese. Questa risorsa rappresenta un patrimonio scientifico inestimabile per future ricerche.

Il Lavoro sul PNRR: L’Aggiornamento del Follow-up

Il lavoro nell’ambito del PNRR si è focalizzato sull’aggiornamento del follow-up delle popolazioni precedentemente arruolate. Questo è stato possibile grazie al fatto che il Progetto Cuore è inserito nel Piano Statistico Nazionale e quindi può accedere, seppur con molte difficoltà, ai dati nominali (non anonimi) della mortalità. Come ha sottolineato il Dott. Palmieri, questo rappresenta la “conditio sine qua non” per poter implementare un follow-up di una coorte arruolata in una ricerca scientifica: è indispensabile sapere esattamente cosa è successo a quella specifica persona nel tempo.

Il lavoro è stato mastodontico: considerando che le coorti sono state arruolate dalla metà degli anni ’80, e che mediamente si registrano circa 600 decessi per anno, è stato necessario condurre questo lavoro anno per anno per circa 32.000 persone complessivamente arruolate dalla metà degli anni ’80 fino alla coorte del 2018-19, tutte facenti parte delle coorti del Progetto Cuore.

Gli Obiettivi e le Sfide del Follow-up della Mortalità

L’obiettivo è aggiornare il follow-up per sapere cosa è successo dal punto di vista della mortalità per tutte le cause, avendo quindi anche la causa specifica e la causa principale di morte. Per realizzare questo obiettivo non è sufficiente avere i dati, ma è necessario svolgere un imponente lavoro di controllo, pulizia, verifica della consistenza e completezza del dato che provengono principalmente dall’ISTAT.

Come ha evidenziato il Dott. Palmieri, basi dati così ampie e imponenti nascondono inevitabilmente mille insidie e presentano molteplici problemi. È necessario condurre numerose attività per cercare di ottenere un dato il più affidabile possibile. Grazie a questo lavoro certosino, tra il 1999 e il 2021 (rimangono ancora da recuperare i decessi precedenti), il team è riuscito ad aggiornare il follow-up.

I Risultati dell’Aggiornamento del Follow-up di Mortalità

I dati che emergono da questa prima analisi sono significativi. Con oltre 32.000 soggetti arruolati, è stata valutata innanzitutto la mortalità per tutte le cause. Dal 1999 al 2021 si sono registrati complessivamente circa 7.000 decessi, di cui 4.000 negli uomini e 3.000 nelle donne. Sono state quindi condotte valutazioni a diversi time-point: a 5 anni, a 7 anni e mezzo e a 10 anni, calcolando anche tassi di incidenza basati su persone-anno.

Lo stesso approccio è stato seguito identificando specificamente i decessi per malattia coronarica e i decessi per malattia cerebrovascolare, che sono quelli di maggiore interesse per il progetto. Tuttavia, come ha precisato il Dott. Palmieri, è necessario avere comunque il dato per tutti i decessi, indipendentemente dalla causa, per una corretta analisi epidemiologica.

La Sfida Ancora Maggiore: Il Follow-up degli Eventi Non Fatali

L’altro grosso lavoro, ancora in corso di completamento ma a buon punto, riguarda l’aggiornamento rispetto agli eventi non fatali. Questa attività, basata sulle schede di dimissione ospedaliera (SDO), si è rivelata ancora più complicata rispetto al follow-up di mortalità. Il Dott. Palmieri ha raccontato come, per la precedente versione delle carte di rischio del Progetto Cuore, il team fosse riuscito, attraverso un lavoro “certosino”, a contattare direttamente ospedali e comuni per raccogliere i dati necessari.

Questo lavoro mastodontico è diventato progressivamente più complicato per le note questioni riguardanti la privacy e il trattamento dei dati. Gli ospedali si sono sempre più “chiusi”, giustamente secondo il Dott. Palmieri, per timore di ripercussioni dal punto di vista normativo e di responsabilità, nonostante il richiedente fosse l’Istituto Superiore di Sanità, l’organo tecnico-scientifico del Ministero della Salute. Questo approccio certosino non è stato più possibile, e il progetto è rimasto sostanzialmente “appeso” per diversi anni.

La Svolta Miracolosa: Il Record Linkage con il Ministero

Come ha definito lo stesso Dott. Palmieri, “miracolosamente” – e sottolinea che è successo solo in occasione di questo progetto grazie a una “concomitanza stellare” – il Ministero ha concesso di fornire un aggiornamento del linkage tra l’anagrafica della coorte del Progetto Cuore e le SDO di diversi anni, dal 2001 al 2022.

Il processo tecnico è complesso: il team ha fornito gli identificativi delle persone arruolate e il Ministero ha restituito un identificativo della persona associato a codici di identificazione del record della SDO. Questo identificativo deve poi essere associato al file delle SDO anonimizzato, a cui il Progetto Cuore può accedere grazie alla sua inclusione nel Piano Statistico Nazionale.

Il problema, come ha evidenziato con franchezza il Dott. Palmieri, è che questo linkage effettuato dal Ministero è stato probabilmente appaltato a un service esterno, a una società esterna al Ministero (non è stato fatto internamente), e il risultato deve essere preso “così com’è”. Come ha sintetizzato efficacemente: “siete stati miracolati, questo è, e questo vi tenete”. Ovviamente, non appena hanno iniziato ad analizzare i dati, sono emerse una serie di problematiche. Il team sta lavorando come “Sherlock Holmes” su questi dati, trovando anomalie sistematiche e cercando di ricondurle a valori corretti, ma senza alcun supporto ulteriore oltre ad avere una base di partenza.

Le Incertezze sulla Completezza dei Dati

Una questione critica riguarda l’impossibilità di valutare quanto il linkage sia completo o incompleto, poiché non esiste nessun riferimento di controllo. Il team deve necessariamente “fidarsi” del lavoro svolto dal Ministero. Inoltre, è importante considerare la complessità della base dati: si parte da file di dimissione ospedaliera che ammontano a circa 10 milioni per anno. Considerando che ogni persona può avere più ricoveri per qualsiasi causa e qualsiasi diagnosi, la complessità del lavoro di linkage è enorme. Mentre per la mortalità l’evento è unico (una persona può morire una sola volta, anche se sono stati trovati duplicati anche in quei dati), per i ricoveri la situazione è molto più complessa.

Il Lavoro di Preparazione del Database

Il Dott. Palmieri ha brevemente illustrato il lavoro di preparazione del database, che ha comportato l’affrontare una serie di difficoltà tecniche e metodologiche, inclusa la riconciliazione anno per anno dei record che risultano sovrapposti nel tempo. A parte il 2006, che ha presentato una situazione particolare, il team è riuscito a linkare circa 120.000 ricoveri partendo dalla base dei 30.000 soggetti arruolati nelle varie coorti.

Le Prospettive Future

Per il futuro, come ha sintetizzato il Dott. Palmieri nelle sue conclusioni, rimangono diverse attività cruciali da completare. È necessario ripulire accuratamente il database ottenuto, controllarlo in modo sistematico, e soprattutto associare questo database di mortalità e ricoveri ospedalieri alla base dati dei fattori di rischio e delle condizioni a rischio misurati alla baseline.

Successivamente sarà necessario identificare correttamente gli eventi, selezionando effettivamente solo quelli cardiovascolari rilevanti per lo studio. Infine, sarà possibile svolgere tutte le analisi statistiche che permetteranno di associare le condizioni di partenza con il rischio di evento cardiovascolare a 10 anni, producendo così le nuove funzioni di rischio aggiornate per la popolazione italiana.

Conclusioni

Il lavoro presentato dal Dott. Palmieri rappresenta un’impresa scientifica e organizzativa di proporzioni notevoli, che testimonia l’impegno dell’Istituto Superiore di Sanità nel fornire alla comunità medica italiana strumenti di precisione per la valutazione del rischio cardiovascolare. L’aggiornamento del Progetto Cuore, reso possibile dal finanziamento del PNRR HEAL ITALIA, permetterà di disporre di funzioni di rischio più attuali, basate su coorti più recenti e ampie, e potenzialmente applicabili a fasce d’età più estese.

La sfida metodologica affrontata dal team, in particolare per quanto riguarda il record linkage con le schede di dimissione ospedaliera, evidenzia le difficoltà concrete che i ricercatori incontrano nell’era della privacy e della protezione dei dati. Allo stesso tempo, il successo nell’ottenere, seppur con le limitazioni descritte, l’accesso a questi dati rappresenta un’opportunità quasi unica per la ricerca epidemiologica italiana.

L’approccio descritto dal Dott. Palmieri incarna perfettamente i principi della medicina di precisione promossi dal progetto HEAL ITALIA: sviluppare strumenti basati su dati della popolazione italiana per personalizzare gli interventi di prevenzione e cura sul singolo individuo. Le Carte del Rischio e il Punteggio Individuale aggiornati permetteranno ai medici di valutare con maggiore accuratezza il profilo di rischio dei loro pazienti e di personalizzare le strategie terapeutiche e preventive in modo più efficace.

Come ha sottolineato il Prof. Moroncini nelle sue considerazioni conclusive, questo tipo di ricerca è fondamentale soprattutto per i clinici, offrendo strumenti pratici e validati per la pratica quotidiana. La disponibilità di funzioni di rischio specifiche per la popolazione italiana, che tengano conto delle caratteristiche epidemiologiche, dei fattori di rischio e della probabilità di sopravvivenza proprie del nostro paese, rappresenta un valore aggiunto inestimabile rispetto all’utilizzo di algoritmi sviluppati su popolazioni straniere.

Il lavoro del Progetto Cuore, iniziato decenni fa e costantemente aggiornato grazie a iniziative come il PNRR HEAL ITALIA, rappresenta un esempio virtuoso di ricerca epidemiologica longitudinale che, nonostante le molteplici difficoltà operative e normative, continua a fornire contributi fondamentali per la prevenzione cardiovascolare nel nostro paese. L’integrazione con le nuove coorti dell’Health Examination Survey e la disponibilità della Banca Biologica di Popolazione aprono inoltre prospettive per future ricerche che potranno integrare biomarcatori e fattori di rischio innovativi nelle funzioni di valutazione del rischio, avvicinandosi sempre più all’ideale di una medicina cardiovascolare veramente personalizzata e di precisione.